同写意论坛第88期 | 新药中美双报之药学研究和临床用药生产
会议时间：
2019年3月29日-30日
会议地点：
上海
标签：
行业会议
热度：
45369
现场丨创新药研发如何两个月做出两公斤API一年申报IND？
会议现场
对于创新药的开发，无论是美国还是当今的中国，以最快的速度将产品推上市，已经成了创新药公司的首要目标，特别是对于激烈市场竞争和各种IPO机遇下的当今中国。
为此，就要尽早申报IND，遇到同靶点竞争的情况下，这简直决定了一个公司的生死。在这个首要目标下，很多公司的老板对CEO说，“钱 （人） 不是问题！”。
出两公斤API，一年内申报IND，只许成功不许失败。面对CEO类似战场的命令，研发总监们究竟该怎么做呢？来听现场专家们的观点。
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郭明老师作报告
“能不能在2个月内把2公斤API做出来？这个还得看具体药物结构，多少步反应，有多少个手性中心等。假如是个20步的线性反应，2个月内把2公斤API做出来，你告诉老板，这不可能！但如果只有2-3步反应，那可以提前完成。”亚盛医药总经理郭明博士在会上回答这个问题。
郭明博士说：无论哪种项目管理模式，新药研发本质上是数据驱动的动态过程。面对未知世界，时间表随时可能根据研发数据出现变化；不同的只是对于风险承担的耐受程度。一些特定的问题无法由增加人员或预算解决。“生一个孩子需要9个月”！ （如NDA申报的稳定性时间要求，药品生产周期等） 。从这个角度上讲，资源 （预算和人力） 不是万能的。例如，需要固定时间的生产工艺过程，或存在涉及时间的自然规律及法规要求。
对于创新药的研发过程，郭明博士给了一个形象的比喻，候选化合物的设计筛选好比找对象，可能选很多个；找到临床候选化合物便是确定恋爱关系，IND批下来好比领了结婚证。
对于创新药的申报审批，现在企业想能省一天算一天，那有没有办法把不可压缩的时间压缩，比如7个月把孩子生出来呢？主持人提问。
有一个办法是拿时间与其它资源的互换，那就是承担重大资源前置的风险 （基于科学和项目进展的最佳预期） 。郭明博士打个比方: 一个原料药涉及两个关键中间体，后面有5步反应，每步需要两周，那将来可能要10个周的后续反应和2个月的中间体订购时间。
资源前置就是，可能最终化合物都还没有确定下来我就赌这个药物结构和路线，采购两个关键中间体, 甚至启动前几步的放大生产。这样就可能省下2个月的采购期或更多时间。但同时要面临一个巨大风险，万一你的这个化合物的预期结构或者工艺有重大变化，这些中间体和上百万的投入可能要浪费了。好比未婚先孕可以早点生孩子，可是万一没有结婚这风险就大了。引来一片笑声。
资源前置有时风险也未必那么大，如果药物设计做到分子骨架基本确定，最后结构修饰也不影响总体合成路线和几个共同关键中间体，前面那个资源前置的例子风险实际上是很小的。关键是公司资源配置的平衡和价值判断。
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吴振平老师作报告
在本次活动的策划人吴振平博士看来，抢跑，并不是“未婚先孕”这个概念。在做决定选这个化合物的时候药学部门就可以开始介入，在“订婚”之前你就可以先去做一些准备工作。合成线先去做一点小小规模的研究，在纸上可以看看工艺有什么可能性，有什么困难的地方和难点。
在CEO叫你开会分配任务之前，你可以做很多功课，包括在实验室里做一些小规模的研究工作，根据研究结果做一个能够加速，又满足项目和法规要求的计划。这是可以提速的一个方法。
另外一个比较重要的就是底线策略。要知道哪个是重要哪个不重要，要有取舍。根据项目目标做到恰到好处。做得少做得精，可以帮助提速。比如说合成工艺，如果产率不是那么重要，低点在早期可以接受。但要有底线，哪些质量要求要达到要清楚。
开始的时候，你不一定把商业最完美的一个晶型筛选出来，但是你要去做一些实验，做一些评估，找到一个对你来说风险不是太大，可以用于下一个实验的晶型，比如说是毒理还是什么。风险是什么？就是说你这个不是最好的，有可能发生一个更好的。只要你关键的时候做好充分的评估，不一定对你的溶出对你的关键点有太大影响。即便有影响，你还可以做桥接。
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陈敏华老师作报告
晶云一年支持200多个新药化合物盐型和晶型筛选和评价项目，发现一个普遍的问题是，大家明天就要去做药理毒理，明天就想去做原料药放大和生产，却还没有把盐型和晶型确定下来。陈博士建议，当新药候选化合物分子结构确定以后，立刻启动盐型和晶型筛选，评价和选择工作，从而提早确定化合物最佳的固体形态，开发出可放大的结晶工艺，为后面的药理毒理以及原料药和制剂研究提早打下坚实基础，从而真正达到事半功倍的效果，加速临床前研究进展。盐型晶型筛选一般分别需要5克原料药，1克用于筛选，4克用于初步的重复确认及全面表征，整个研发时间大约3个月，加上报告时间约为4个月。
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张富尧老师作报告
首先对现有的反应条件去做一个快速的筛选。例如，原来的一个反应需要24小时完成，经过平行反应快速筛选，有可能找到短时间内 （比如1小时） 完成的反应条件。纯化的方法也要尽早筛选，刚刚开始放大的过程中，尽早找到重结晶的方法取代柱层析的方法也会大大节省时间。
另外，对于很重要的、时间很紧迫的项目，我们一般都是会有两个团队。第一个团队，用现成的方法进行小的改动保证做出来，另外一个团队则是不破不立，要去找更好的合成方法，例如，把一个线性合成步骤改为汇聚式合成方法，就有可能缩短放大合成的周期。
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张明平老师作报告
张明平从法规的角度分析抢时间的问题。
不管你设法做抢跑还是转圈跑，最后要求的这些资料和信息都得有。我们要尽快推进项目，就是怎么样在尽可能短的时间内获得所有法规需要的信息。中美双报可以利用不同法规主体不同的要求，打一个时间差。
从原料药角度，中国要求三批，但是中国不要求GMP批次，我们可以把technical batch做两到三批。美国是要有GMP批次的，为了抢这个时间，我们可以先做一些technical batch，然后再做GMP batch。
此外，我们都知道申报要求三批六个月稳定性，但是并不是说要求三批都达到六个月，有可能稳定性最长的一批达到六个月，如果各方面性状、稳定性可以接受的话，有可能是可以被药监机构接受。另外更多的企业抢时间在制剂方面做工作，就是做尽量简单的制剂，但是底线还是要满足所有的法规的要求的前提下，尽量少做工作。
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傅小勇老师作报告
“记得在默沙东的时候，对于公司最高级别的项目，要求在进入开发阶段化合物分子确定下来之后，一个月左右就要拿去做毒理。今天假设两到三个月开始做毒理的话，实际上已经给足了时间的。”傅小勇博士告诉了与会者这样一个时间，化合物出来一个月上毒理。
这里面实际上是怎么做的问题。因为一个化合物在筛选出来之前，已经有很多的信息提前知道了。前面的步骤都做好了，比如说就只做最后一步反应的话，一个月还是足够的。
实际上在discovery阶段，可能刚刚出来一点东西，就可以提前做工艺开发。也许可能在这个阶段，因为晶型盐型在这个时候变化的话，在后面可以挽救。
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方云老师作报告
新药开发是个风险很大的投资，也许将来是失败的，一开始就做的很完善也许就是浪费。但是你还是要满足最低的法规要求。法规方面没有要求的不用刻意管它，有要求的要满足最低要求。你可以胶囊直接灌装，可以现场配制溶液 （美国是允许的） ，也可以片剂直压，你可以做混悬剂，都可以。但是后续必须做一些研究来桥接。很多新药公司都是先把基本的剂型做出来，后边的研发有大量的费用再花时间去研究完善。
既然新药早期直接研发这样简化，是否用个刚毕业的本科生就可以？面对同写意论坛创始人程增江博士的提问，方云博士给予如下回答：
能知道临床要求，懂得法规要求，制剂技术，他一定是个资深的人员，越是前期临床的制剂研发就越要理解后面承担的制剂风险。前面少作了后面就要做的更多。最高级的研究人员应该做前期的制剂研发策略设计，新手可以做具体的操作；后期临床/注册制剂需要有QbD的设计和研发，需要运用QbD理念做比较详细研究。
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张世英老师作报告
快速放大及成功技术转移的关键要素在于：
开始之前先确立申报策略及项目时间表；清晰定义需要转移的目标属性；要明确转移的是处方及工艺知识，不只是一组数据及操作流程；转出方及转入方之间有共同的价值观及明确的责任分割；项目经理获得充分授权，并且能依需要调动两方资源。
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程增江博士主持问答与讨论
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刘瑞老师讲解商务礼仪
同写意论坛首席礼仪官刘瑞主持了本次论坛，并在两天下午会前时间为大家解码商务礼仪，包括中国传统礼仪——拱手礼，和职场中的必杀技——有效沟通的艺术，参会嘉宾听得津津有味。
同写意秘书处工作人员与部分报告专家合影
特别鸣谢以下16家单位机构对本活动的大力支持！
以岭万洲国际制药有限公司、药源药物化学（上海）有限公司、合全药业、凯莱英医药集团、上海宣泰医药科技有限公司、重庆博腾制药科技股份有限公司、赛默飞世尔科技（中国）有限公司、上海博志研新药物技术有限公司、上海磐合科学仪器股份有限公司、苏州晶云药物科技股份有限公司、广东莱佛士制药技术有限公司、浙江湃肽生物有限公司、广州玻思韬控释药业有限公司、联东U谷、科贝源（北京）生物医药科技有限公司、乐威（天津）医药科技发展有限公司
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