同写意论坛第109期 | 第一届西安国际肝病药物创新前沿峰会暨第二届肝病治疗新靶点新策略研讨会
会议时间：
2020年10月17-18日
会议地点：
西安
标签：
行业会议
热度：
54389
现场丨治愈乙肝，未来可期
作为药品监管部门，我们要大力鼓励和支持医药创新，特别是肝病等重大疾病药物的创新，加大审评审批制度的改革力度，鼓励企业加大对一类新药及仿制药的研发力度，在药品注册申请等方面给予积极的推荐和申报。
今年的1月，西安市委市政府围绕构建“6+5+6”的现代产业体系，研究出台了《关于加快建设先进制造业强市的实施意见》。把生物医药作为其中的6大支柱产业之一，也是重要的组成部分。
目前，西安高新区形成了以创新研发、医药制造、医疗服务业、医药流通为主的产业链格局。其中，以西安新通药物研究所为代表的研发企业，创新研发水平国内领先。
The serological cure (HBsAg clearance) is the current goal for CHB treatment. A better understanding the unique virology and immunology of chronic hepatitis B may pave the way for innovative antiviral assays for discoveries. In the near future, new and novel approaches may be translated from the bench to bedside for clinical trials.
中国医药创新促进会执行会长
我国医药创新步入全球第二梯队，从“跟随者”迈入“并行者”并向“领跑者”奋进。这得益于国家药品审评审批制度改革和不断完善医疗保障体系。此外，随着证券交易制度改革，为生物医药创新公司提供了多元化的融资渠道，使金融为创新赋能。疫情后在政策、金融、科技三轮驱动下，中国生物医药产业将迎来黄金发展十年。同时，我国与国际医药创新先进国家相比还存在明显差距，主要体现在基础研究和科技转化能力较弱，以及企业管理人才缺少，科研水平亟待发展等问题，还需要继续努力。
大会主席
欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见指出，现阶段追求乙型肝炎完全治愈不太可行，但功能性治愈是可实现的终点，应定义为治疗６个月后血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，伴或不伴HBsAg血清学转换。要批准一种新型HBV检测方法作为疗效指标，需先证明其能有效预测持续HBsAg阴转。
我们正在经历着医药产业的全方位的重构，这将彻底改变我国制药行业的商业模式；重塑我国制药公司的格局及药品品种的格局，从销售主导走向产品主导。新药开发面对的大都是疑难杂症，发病机理十分复杂，且大部分至今没有明确答案；新靶点不断揭示，新技术层出不穷，选择更加困难；法规鼓励创新、研发模式变革、创业大潮涌动、资本推波助澜，机会与挑战并存。
干扰素类、核苷类似物等现有抗乙肝病毒药物，可以有效控制病毒复制，从而改善肝脏炎症坏死和纤维化，并减少肝硬化及肝细胞癌等不良结局。但在实现临床治愈方面都遇到了瓶颈，因而多数病人仍然需要长期治疗。积极研发抑制乙肝病毒复制靶点的药物，和调节机体免疫系统的药物，有望尽快实现慢性乙肝临床治愈的目标。
乙肝功能治愈的目标一定要达到，
乙肝功能治愈的目标一定能达到。
NTCP对于HBV和HDV感染是必需的。阻断HDV与NTCP的结合能有效治疗HDV感染，乙肝治愈需要阻断HBV在肝脏中的感染和再感染，而抗HBV抗体药物为乙肝治愈提供了新的选择和可能。
膜式受体激动剂和其他免疫调节剂在乙肝治疗中的作用
HBV cccDNA不能彻底清除是目前临床治疗乙肝的重要科学问题。靶向HBx的抗乙肝多肽药物D-TTK001，在PHH和人鼠嵌肝动物水平上具有抑制cccDNA抗HBV的作用，其分子机制是抑制HBx入核，阻断HBx对cccDNA表观调控的作用，同时抑制HBx与DDB1的结合，从而促进cccDNA的清除；联合用药效果更佳。该药物具有生物活性强、在动物水平上安全性好等特点，成为新的可清除cccDNA抗乙肝的候选药物。
IAP抑制剂或者是拮抗剂是一个全新的抗病毒作用机理，其作用靶点并非乙肝病毒本身，而作用在宿主肝细胞上，相当于“击鼓传花”。通过诱导乙肝病毒感染的肝细胞凋亡，有可能彻底清除cccDNA，做到现有的HBV药物治疗基本无法彻底治愈cccDNA的目的。作为中国首个进入临床阶段的IAP抑制剂，亚盛医药的APG-1387目前正在进行针对慢性乙型肝炎（CHB）、实体瘤的多项临床研究。
甲磺酸莫非赛定单药或者联合恩替卡韦用于治疗慢性乙型肝炎的安全和耐受性良好。在慢乙肝患者中，甲磺酸莫非赛对病毒复制以及病毒抗原均有强效的抑制作用。在初治和NA经治的HBeAg+阳性患者，莫非赛定联合恩替卡韦均能加强对病毒复制的抑制（DNA/pgRNA），并协同加速表面抗原的下降。甲磺酸莫非赛定有效降低乙肝患者表面抗原的基础上，进一步联合免疫疗法或其它乙肝新疗法有望加速实现功能性治愈的目标。
早期探索性研究是创新药物研发的一个瓶颈，治愈乙肝新药的研发也不例外。临床药理这一交叉学科，除研究表征新药的人体药代动力学与药效学特征外，还借助计算机数学模型和仿真的技术，整合来自分子、细胞、组织和机体的不同研究体系的大量数据，对药物属性与疾病属性以及其相互作用进行分析和探索，成为推进现代新药研发中不可或缺的一个重要部分。
Hy's法则是药物能否引起严重肝毒性的敏感且特异的预测方法。如果受试者检测指标出现该法则描述的指标变化，表明肝细胞损伤严重程度足以损害肝功能，可能会导致患者出现致命的肝功能衰竭或至少10%的病例需要肝移植。20年来，FDA一直使用Hy's法则严格筛选潜在的肝毒性药物，“在1997年后被批准上市的药物中，没有1例药物因为上市后出现肝毒性而被FDA召回”。
人源化肝脏动物模型构建的必要条件，包括调节小鼠对人肝细胞的免疫排斥反应和移植的人肝细胞成功定植。在构建目标动物模型时，需要注意靶点的合理性与药物的成药性，其可转化性、高稳定性至关重要。如果不能完全再现疾病的病因、发病机制、病理改变全过程等特征，可以在不同阶段针对特定疾病、特定作用机理使用特定的模型，为解决关键问题提供证据。人源化系统或器官的动物模型将成为疾病机制研究、药物研发的有利工具。不同动物品系制备的动物模型也有不同的表型和稳定性。
目前，生活方式干预、维生素E、吡格列酮和减肥手术（对于病态肥胖的患者）可用于NASH的治疗。但其适用性、功效和潜在副作用，限制它们的广泛应用。医学界正在研究新疗法，已有五种药物（奥贝胆酸、elafibranor、selonsertib、cenicriviroc和resmetirom）已进入3期开发阶段，并有许多药物正在1和2期试验中进行测试。这些药物通过代谢、抗炎到抗纤维化作用等多种机制起作用，这对于像NASH这样的复杂疾病是必须的。
如果我们以ccc的消失或静默为病毒学治愈的目标，在药物评价的过程中就会发现，靶向HBV的药物抗病毒作用能够得到很准确的评价。但是，若以表面抗原的阴转作为靶向病毒药物的评价指标的时候，在研抗病毒药物几乎不大可能超越今天推荐的一线核苷（酸）类药物。因此，实现表面抗原阴转的核心是在病毒抑制的基础上，通过调节免疫让携带HBV DNA整合且表达表面抗原的肝细胞的清除。经治后HBV DNA和RNA双阴性且HBsAg水平低于1500IU/mL的“准临床治愈”的患者，是通过免疫调节治疗、追求乙肝表面抗原阴转和临床治愈的优势人群。
FGF21是主要由肝脏分泌的代谢激素，通过协调多器官对话及诱导脂肪细胞分泌脂联素改善代谢及维持能量代谢平衡。近年来，很多动物研究都发现FGF21降低NASH的药理作用。但内源性FGF21由于半衰期短，易被蛋白酶降解等缺点，不能直接用于临床治疗。各大药厂及研究机构正通过生物工程，改良产生了各种FGF21长效类似物及FGF21受休单克隆激动剂，并已开始陆续开展临床试验。FGF21类似物及受体激动剂有可能成为治疗NASH的明星药物。
FXR 受体激动剂能有效改善脂肪肝炎，降脂、降低肝脏炎症，防止或减少肝纤维化。不过，其副作用是可能升高低密度胆固醇和产生淤胆性皮肤瘙痒症。此外， 对患有严重胆管硬化的病人来说，需要极小心用药。
着眼于中性粒细胞介导的天然免疫反应和调控因子进行进一步研究，有望扩展我们对NASH机制的认识、发现潜在靶点，助力NASH新药研发成功。
NASH纤维化的病理和无创评价
肝穿病理仍是NASH纤维化新药研究最重要的评价指标；无创诊断目前已经具有一定的准确性，前景充满希望。
加入ICH等系列利好，推动我国的NASH临床试验与国际接轨，但也带来了前所未有的挑战：有经验的高水平临床试验机构资源紧张；高水平的研究队伍严重不足；既往高质量的NASH临床试验数量很少，尤其早期临床数量更少，临床试验质量参差不齐；伦理审查的效率和能力较低。需要尽快转变临床试验理念，与国际接轨，积极参与国际多中心临床研究；引入国际通行管理模式，保证临床试验的质量；深化临床试验专业人员的技能培训，打造高水平的人才队伍。
2型糖尿病患者中NAFLD患病率比普通人群高出两倍以上，2型糖尿病与NAFLD/NASH共同发病机制是胰岛素抵抗。有证据显示，已上市的新型降糖药在改善糖代谢同时，还能改善肝脏组织病理。尤其GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂，具有心血管、肾脏获益的证据。开展新型降糖药、单药或联合用药，以改善肝脏组织病理同时改善多代谢标志为主要终点的临床研究。
肠道菌群、胆汁酸与肝脏是“三位一体”的关系。胆汁酸调控代谢等关键生理活动；肠道菌群作为“活的器官”，对健康具有多方面重要影响。这两者的双向调节作用密切参与NAFLD的发生发展；而通过改善肠道菌群并调节胆汁酸代谢，可带来NAFLD治疗的显著获益。
肝脏糖脂代谢功能失调是NASH/NAFLD的核心，PPAR是最成熟的糖脂代谢调节药物靶点，PPAR激动剂是NASH治疗药物研发的重要方向，是研发进展最快、也是最有前景的NASH治疗药物。但由于NASH病理机制复杂，PPAR激动剂作为NASH治疗药物还存在有效率低、副作用多的不足。安全性与有效性的平衡是决定PPAR激动剂类NASH治疗药物成败的关键，作用更均衡、且具有肝靶向性的PPAR泛激动剂的研发值得探索。
创新药成功率在10%左右，但由于巨大的市场需求，全球新药公司没有停止创新的步伐和激情，NASH新药研发也是如此。NASH新药的市场需求仅次于肿瘤。总结和分析了NASH临床主要二期三期失败靶点，结合自己研发经验提出了NASH新药研发节点的一些关键因素，这些关键因素包括如何采取差异化的药化策略、对靶点机制和疾病发展过程理解的局限性、动物模型和不同靶点之间的弱相关性、体外肝脏模型替代动物模型的发展性趋势、肝脏靶向性策略以及不同靶点拓展适应症拓展等。
仅过了两年，国内的企业在肝病新靶点、新药的研发领域，应该说是突飞猛进，紧跟国际前沿，这一点出乎临床医生的意料。相信不久的将来，不管是对慢性乙型肝炎还是NASH，新的治疗方法和策略一定会有重大突破。我们的会议还要坚持下去，之后将更紧密结合临床需求，把我们疾病的现状传递给研发企业，更好与企业相结合，这也是整个学术界进步的基础。
项安波：齐鲁制药首席医学官（非肿瘤领域）
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