2023 EASL:奥贝胆酸失意后,肝病赛道的“万木春”


 

 
6月25日,全球肝脏病学领域最具影响力的国际会议——欧洲肝脏研究协会(EASL)年会在奥地利维也纳落幕。回归线下的第二年,2023 EASL年会盛况空前。
 
会议日程从往年的5天压缩到了4天,热闹程度只增不减。去年,7000多名与会专家前来参会。今年,来自120多个国家的9000余名科研人员、临床医生等到场分享与互动。据EASL news on Twitter报道,2023年的摘要提交数量,创下了该会议有史以来的最高记录。
 
今年,EASL大会重点展示炎症性和代谢性肝病(如脂肪肝)、肝硬化和肝癌的预防、早筛和治疗领域一系列重大突破性成果。在治疗性药物开发领域,非酒精性脂肪型肝炎(NASH)和慢性乙型肝炎(CHB)依然是关注焦点。
 
NASH领域,在Intercept携奥贝胆酸遗憾退场之后,Mardrigal、Akero、Galmed以及默沙东等药企走到了聚光灯下,THR-β、GLP-1、FGF21等靶点的竞逐与联合颇有看点。至于CHB领域,siRNA在乙肝新药的研发中愈发重要,联合用药已成为趋势。
 
我们还可以看到,许多中国公司积极地走出去,参与互动与碰撞,寻找潜在合作伙伴。雅创医药、歌礼制药、君圣泰、浩博医药、东阳光药业等中国企业都在本次年会上崭露头角。
 
另外,此次年会中,肝病领域一系列专有名词被进一步精确化。
 
多国肝病研究协会联合宣布,脂肪肝(SLD)将作为涵盖各种病因的总括性术语,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)将更名为代谢功能障碍相关性脂肪性肝病(MASLD)。MASLD之外,饮酒量较大(女性140g/周,男性210克/周)的MASLD患者则称为MetALD。代谢功能紊乱相关的脂肪性肝炎(MASH),成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的替代术语。
 
我们对本次参会药企进行了盘点,精选出以下国内外十余家企业进展。

 

 

NASH篇

 

 

 
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奥贝胆酸之后

谁扛过NASH希望的大旗?

 

首先来看潜力股Madrigal的甲状腺素受体β(THR-β)选择性激动剂Resmetirom。

 

去年12月,一则来自Madrigal的喜讯震动了NASH圈和投资圈。Resmetirom治疗NASH的第二个III期临床试验成功,与安慰剂组相比,该药物显示出更高水平的NASH消退和肝纤维化改善,且安全性良好。

 

消息一出,Madrigal股价一夜之间暴涨268%。甚至有不少业内人士表示,“即使奥贝胆酸获批,后续也很可能被Resmetirom等药物淘汰”该药物于今年4月19日获得FDA授予的突破性疗法认定。

 

这次会上,Mardrigal进一步披露Maestro-Nash试验第一部分的数据。

 

在接受Resmetirom治疗所有关键亚组患者中,均观察到纤维化和NASH改善,且纤维化极端的恶化程度显著低于安慰剂组。在100mg、80mg、安慰剂三个组中,NASH缓解且纤维化不恶化的比例分别为30%、26%、10%,纤维化改善且NASH不恶化的比例分别为26%、24%、14%。

 

两个用药剂量组在两个终点的p值都非常低;其他次要临床终点,包括LDL-c降幅以及其他病理学终点全都给出了≤0.0001的p值,能看得出两个剂量组在NAS三个评分维度和纤维化评分都有肉眼可见的改善。

 

安全性方面,Resmetirom 100mg组34%的患者和安慰剂组16%的患者发生了轻度或中度腹泻。在MAESTRO-NASH试验中,无药物性肝损伤病例。

 

除THR-β代表药物Resmetirom外,GLP-1激动剂的优化与联用也一如既往地表现较好——默沙东的在研NASH药物Efinopegdutide受到诸多关注。

 

Efinopegdutide是默沙东与韩美制药(Hanmi Pharmaceutical)合作开发的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂。默沙东曾在2020年以1000万美元预付款,从韩美获得该药全球范围内(除韩国外)用于NASH的独家权益。该药最近被FDA授予快速通道资格,用于NASH治疗。

 

EASL摘要显示,治疗NAFLD的IIa期临床中,与常规GLP-1激动剂相比,Efinopegdutide显著降低了患者肝脏脂肪水平——Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%,活性对照组为42.3%。

 

默沙东表示,相比每周1mg司美格鲁肽,每周10mg Efinopegdutide治疗后患者有更显著的肝脏脂肪含量(LFC)降低。

 

Akero Therapeutics也在本次会议中,展示了Efruxifermin(EFX)联用GLP-1RA治疗NASH和2型糖尿病患者的IIb期数据,在基线使用司美格鲁肽等GLP-1RA的背景下,对比EFX和安慰剂。

 

12周内,EFX联合GLP-1治疗的患者肝脏脂肪较基线减少65%,而单独GLP-1治疗的患者肝脏脂肪相对减少10%;EFX联合GLP-1疗法能使88%患者的肝脏脂肪正常化,单独GLP-1治疗达到的患者比例仅为10%。此外,该联合疗法对于纤维化、肝损伤、胰岛素敏感性、乃至于减重等相关的各项指标,都有较为显著的改善。

 

此前公布的数据显示,在第24周时,EFX 28mg和50mg剂量组均达到研究主要终点,50mg(41%)和28mg(39%)组表现出至少一个阶段的肝纤维化改善且NASH没有恶化,是安慰剂组(20%)的2倍。此外,50mg(76%)和28mg(47%)组表现出NASH缓解,而纤维化没有恶化,是安慰剂组(15%)的3-5倍;50mg(41%)和28mg(29%)组患者达到了肝纤维化改善和NASH缓解两个终点,是安慰剂组(5%)的6至8倍。

 

在NASH和肝纤维化终点方面,89Bio公司Pegozafermin药物II期试验数据同样不错。治疗24周时,15mg QW、30mg QW、4mg Q2W三个剂量组纤维化评分改善≥1且无NASH恶化的患者比例分别为22%、26%、27%,安慰剂为7%;NASH症状清除且不伴随纤维化恶化的患者比例分别为37%、23%、26%,安慰剂组为2%。

 

在交叉试验的基础上,BostonBOS-580在降低肝脏脂肪和肝脏损伤指标方面,似乎比前面两位更知名的竞争对手(Akero公司的Efruxifermin和89Bio公司Pegozafermin)更有效。

 

IIa期研究显示,≥70%接受BOS-580每月总剂量≥150mg治疗的患者显示肝脏脂肪减少≥50%,而安慰剂治疗患者仅为3%;接受BOS-580每月总剂量为300mg治疗的患者ALT较基线降低≥45%;AST降低幅度相似;在接受每月总剂量为300mg的BOS-580治疗的患者中,纤维化的可溶性标志物PRO-C3降低了约30%,而在安慰剂治疗的患者中降低了5%。

 

正因此,业界对Boston的BOS-580分子的期望有所提高。

 

 

 

2

本土药企勇闯NASH

 

 

今年,更多中国创新药企走上了国际舞台。

 

雅创医药在EASL大会上展示了两款NASH药物的最新进展,同时表示在单药优化的基础上,后续将把FXR和THR-β靶点的两款药物联合使用以提高药物疗效,并保证安全性。

 

进度较快的是一款非胆汁酸结构FXR激动剂HPG1860,该药物IIa试验数据显示:87例成年非肝硬化的NASH患者经HPG1860给药12周后,3mg和8mg给药组的受试者肝脏脂肪含量较基线均显著降低。

 

另一款THRβ激动剂HPG7233在体内外试验中表现出突出的活性以及高度选择性,在动物体内有着显著的肝靶向特性;在药效模型中,展示了其优异的降低肝脏脂肪及血脂水平的能力,同时NAS出现显著性降低。

 

同样披露IIa期NASH药物数据的是君圣泰医药其在研的HTD1801是针对NASH合并2型糖尿病(T2DM)患者研发的肝-肠抗炎代谢调节剂。结果显示,HTD1801治疗组相比安慰剂组达到了有临床意义的校正T1加权成像(cT1)改善。cT1改善与肝脏组织病理学改善相关。

 

歌礼制药瑞博生物的NASH在研药物也都在EASL中亮相,各有看点。

 

歌礼制药展示了FXR激动剂ASC42联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和恩替卡韦(ETV)用药12周治疗慢性乙型肝炎患者的最新结果。

 

结果显示,在慢乙肝患者中,10mg ASC42联合PEG-IFN α-2a和ETV的12周治疗安全性和耐受性良好,出现最小程度和轻微的瘙痒(6.7%),低于其他FXR激动剂在NASH患者中的瘙痒发生率。

 

瑞博生物则首次公布了治疗NASH的siRNA药物R0737072临床前研究结果——R0737072能强效、长效抑制NASH小鼠肝脏中HSD17B13的mRNA表达,单次给药最大抑制率达到98.53%,在给药后第43天仍然保持74.20%抑制。组织学研究观察到,小鼠肝脏的纤维化和脂肪化显著减轻,肝脏纤维化IPP评分显著降低。

 

R0737072将于近期启动IND-enabling研究。

 

在急需可靠动物模型的NASH领域,值得进一步关注的是,瑞博生物的研究应用了其自主开发的疾病动物模型,为临床前提供详实的概念验证支持手段。

 

 

 

乙肝篇

 

 

在CHB领域,尽管已经有乙肝疫苗和抗病毒疗法出现,但慢性HBV感染仍然是全球主要健康威胁之一。

 

近年,siRNA、RNAi、核衣壳组装调节剂(CAM)、核酸聚合物(NAP)等技术逐渐用于乙肝药物开发研究中,这些药物可以与核苷(酸)类似物(NA)或免疫调节疗法联用,有望为乙肝患者提供新选择。

 

 

 
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siRNA热度持续走高

联合用药成新趋势

 

小干扰RNA(siRNA)药物在乙肝新药的研发中愈发重要。Vir Biotechnology在本次会议上报告了siRNA+长效干扰素乙肝治疗的随访数据。这是本次EASL大会唯一一个HBV-focused late-breaker abstract该研究是目前乙肝临床治愈研究中最早披露数据的siRNA+长效干扰素组合,去年美国肝脏研究协会(AASLD)年会上的数据显示,该组合在停药时可实现约30%的HbsAg清除。

 

目前,Vir公司已在海外开展多项siRNA VIR-2218和中和抗体VIR-3434相关的临床,除本次披露的siRNA+长效干扰素随访数据外,下半年值得进一步期待的有siRNA+中和抗体+长效干扰素的3联疗法数据;在国内,腾盛博药已经获得siRNA VIR-2218和中和抗体VIR-3434在国内的权益,并在积极推进相关产品临床开发。

 

Arbutus Biopharma在本次大会上展示了用于慢性乙型肝炎治疗的一款N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)结合的RNAi疗法AB-729的最新进展。该药物目前正在进行IIa期研究。

 

AB-729针对所有HBV RNA转录物,迄今为止产生的临床数据显示,单剂量和多剂量AB-729总体上是安全的,耐受性良好,同时还能显著降低HBsAg和HBV DNA。

 

数据显示,病毒抑制cHBV患者接受AB-729治疗的耐受性良好,治疗24周后乙肝表面抗原(HBsAg)水平平均下降>1.6 log 10,与其他使用AB-729的研究相当。88%的受试者的HBsAg水平<100 IU/mL。

 

在去年EASL年会上被称为“重磅药物”的Bepirovirsen,同样公布了最新进展。

 

Bepirovirsen是Ionis PharmaceuticalsGSK合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款非结合型反义寡核苷酸(ASO),靶向所有HBV RNA,包括HBV信使RNA和前基因组RNA。

 

此前公布的IIb期临床试验(B-Clear)中,9%接受核苷(NA)治疗的患者和10%未接受NA治疗的患者分别实现了HBsAg水平低于LLOQ和HBV DNA水平低于LLOQ的主要结果;基线水平较低的乙肝表面抗原水平的患者对Bepirovirsen治疗的反应最好,在NA治疗组和非NA治疗组的治疗组中,分别有16%和25%的患者达到主要结果。随后,研究人员对在研究结束随访时获得部分应答或完全应答的参与者,进行一项长期持续研究B-Sure。

 

今年EASL大会上,研究人员公布了B-Sure研究纳入的使用NA和没有NA的完全应答参与者应答持久性的第一份年度回顾初步数据。

 

结果显示,78%停止NA的参与者有随访时间≥3个月的完整数据,86%的参与者在停止NA后3个月保持应答。44%的参与者有停止NA后随访≥6个月的完整数据,其中100%的参与者保持应答。没有参与者需要重新开始服用NA进行抗病毒治疗。

 

此外,75%的参与者完全应答者有随访时间≥3个月的完整数据,78%的参与者在加入B-Sure研究后保持应答。25%的参与者有随访时间≥9个月的完整数据,其中100%的参与者在加入B-Sure研究后保持应答。

 

联合用药也是本次EASL年会乙肝领域一大看点。

 

吉利德展示了选择性口服小分子TLR8激动剂Selgantolimod的临床数据。在一项针对48例已实现病毒学抑制的慢性HBV感染者的II期研究中,Selgantolimod联合口服抗病毒药物(OAV)在延长给药期内具有良好的耐受性,并显示出剂量依赖的药效学活性。

 

接受Selgantolimod治疗的患者中,有5%在治疗第24周时乙肝表面抗原(HBsAg)水平或乙肝e抗原(HBeAg)水平下降≥1 log10IU/mL(90%)。大多数接受Selgantolimod治疗的患者在给药后4小时显示循环中免疫细胞亚群下降,同时循环中IL-12p40和IL-1RA增加。循环中减少的细胞群包括效应和记忆T细胞亚群,这些参数在给药后24小时恢复到基线值。

 

目前,该药正在慢乙肝患者中进行II期临床试验。

 

Aligos Therapeutics这次展示重点不在NASH药物,其正处在临床I期阶段的在研乙肝新药ALG-000184联合恩替卡韦(ETV)的疗法值得一看。

 

结果显示,ALG-000184(CAM-E)联合恩替卡韦(ETV)长达24周,耐受性良好,表现出可预测的药代动力学(PK),与单用ETV相比,可显著调降HBVDNA和HBsAg的水平。ALG-000184+ETV的组合疗法导致HBsAg呈剂量依赖性及临床相关性下降。

 

在用药28周的受试者中降低HBsAg水平达1.7 log10 IU/ml,没有安全性发现或趋势报告,没有导致停药的严重或治疗突发的不良事件(TEAEs)。观察到的HBsAg降低效应表明,口服ALG-000184可能在旨在实现增强功能性治愈率的联合治疗方案中发挥重要作用。

 

 

 
2

乙肝领域的中国面孔

 

相较于海外公司的数据,本次EASL年会上展示乙肝药物研究的国内公司大多还处在前期阶段。

 

浩博医药首次对外展示了抗乙肝反义寡核苷酸AHB-137的研究数据。AHB-137是一种新型HBV ASO,在体外和体内抗病毒活性方面相比BPV均有显著增强,其靶点与Ionis Pharmaceuticals和GSK合作开发的Bepirovirsen相同。

 

在为期4周CD-1小鼠和食蟹猴中的重复递增剂量研究中,在相同的剂量水平下,AHB-137与BPV在小鼠和猴子血清中显示出可比的浓度-时间曲线。

 

此外,AHB-137在小鼠、大鼠、猴子和人类肝S9、肝细胞和血浆中代谢稳定,几乎没有药物间的相互作用。在小鼠急性毒性研究中,AHB-137的安全性明显优于BPV。在为期4周重复给药GLP研究中,AHB-137在小鼠与猴子模型中具有良好的耐受性,分别在60和15mg/kg剂量下未发现不良反应。在安全药理学研究中,AHB-137也表现出低风险特点。

 

AHB-137正推进至用于治疗CHB的临床开发。

 

进展稍快的东阳光药业则公布了其用于慢性乙型肝炎治疗的衣壳组装调节剂(CAM)福瑞赛定(Freethiadine)的I期研究结果。

 

数据显示,福瑞赛定对健康受试者和慢乙肝患者都很安全,耐受性良好。福瑞赛定的剂量超过300mg时,健康受试者和患者都出现了麻木的感觉。I级或II级ALT升高是福瑞赛定治疗患者中最常见的AE(12.5%-50%),其发生率和严重程度与剂量没有关系。所有的ALT升高都与HBV DNA水平的下降相关。

 

治疗28天后,100 mg QD、200 mg QD、200 mg BID 和 300 mg QD 的福瑞赛定或恩替卡韦对照组从基线的平均最大HBV DNA下降为-2.76,-3.47,-3.56,-2.89 和-2.55 log10 IU/mL;平均最大前基因组RNA(pgRNA)从基线下降分别为-1.69、-2.26、-2.07、-1.47和-0.06 log10 copies/ml;HBeAg(+)患者的pgRNA下降幅度大于HBeAg(-)患者,特别是在300mg QD组。HBsAg、HBeAg和HBcrAg的水平没有明显变化。

 

 

药企之外,国内不少科研团队也在本次EASL大会上进行了交流。

 

复旦大学附属华山医院的张文宏教授团队,在年会摘要上发布了关于“绿洲”项目的最新研究成果。作为亚洲目前最大的前瞻性慢乙肝研究队列之一,本次阶段性数据初步展示了聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)在降低肝癌发生率中的作用。

 

结果显示,在基线HBsAg ≤ 1500 IU/mL的患者中,无论治疗史如何,无论是PEG IFNα单药治疗还是PEG IFNα+ NA联合治疗,基于PEG IFNα治疗48周时患者的HBsAg清除率都很高(单药:28.0%-33.3%;联合:18.1%-28.6%)。在基线HBsAg>1500 IU/mL的患者中,PEG IFNα单药治疗和PEG IFNα+NA联合治疗48周均不能显著改善NA单药治疗的HBsAg清除率。此外,不论基线HBsAg水平如何,接受基于PEG IFNα治疗48周的HBsAg水平均显著降低,且接受基于PEG IFNα治疗的患者累积肝癌发生率显著低于NA治疗患者。

 

中国香港大学深圳医院、中国香港大学司徒伟基教授科研团队指出,他们通过分析中国香港医管局数据库中的27万余人,发现HbA1c是影响糖尿病患者肝脏相关并发症的重要独立危险因素。HbA1c<7%可降低20%的糖尿病患者肝癌发病率。这项结果也再次强调了血糖控制及监测的重要性,不仅可降低卒中、肾病等并发症,更可降低消化道肿瘤的发病风险。

 

 

参考文献:
1、EASL官网

2、各公司官网

3、张文宏教授团队:“绿洲”项目最新阶段性数据获2023年EASL年会摘要收录;雨露肝霖

 

 

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