写意报告丨新型LNP递送系统,破局核酸药物“卡脖子”


 

应同写意邀请,海昶生物首席科学家李剑光博士在“首届(张江)国际生物工艺与工程大”上做了关于《新型LNP核酸药物递送系统》报告,本文系根据报告内容整理。

 
 
 
李剑光博士
海昶生物首席科学家

 

核酸药物有望迎来快速发展,在未来10年预期创造1000亿美元市场,在未来30年成为生物技术产业核心引擎之一。

 

目前,我们面临着突破核苷酸修饰的专利屏障、解决核酸序列设计和优化难题、提高核酸药物的稳定性、有效性和安全性等挑战。从企业角度出发,生产企业不仅需要解决核酸药物商业化生产的工艺技术难题,还需应对供应链面临的问题。提前构建核酸产业的生态链是根本解决之道。

 

 
1
核酸药物

核酸药物涵盖了多种类型,包括反义寡核酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、shRNA、miRNA、saRNA、信使RNA(mRNA)、质粒DNA、sgRNA等。

 

无论是哪种核酸药物,为了发挥RNA干扰(RNAi)的基因沉默效果,需要克服多个挑战,如核酸酶降解、较短的半衰期、血液循环中的免疫识别、靶组织中的积累、跨膜转运以及从内体和溶酶体逃逸等问题。虽然通过化学修饰可以显著提高核酸稳定性、避免免疫识别,但仍有其他问题需要解决。

 

载药系统可以显著解决化学修饰无法解决的问题,提高RNAi治疗的有效性和安全性。因此,载体系统在RNAi给药中具有重要地位。

 

为了更好地发挥RNAi的作用,必须克服药理学方面的挑战,如靶向特异性、脱靶RNAi活性、免疫原性以及与药物代谢动力学相关的全身循环等问题。这些挑战使得序列选择、结构、化学修饰以及递送系统的选择在RNAi药物的研发中至关重要。

 

例如,mRNA疫苗首先需要被细胞摄取,通过与细胞表面的受体结合。mRNA的优势在于不需要进入细胞核。

 

 

 
2
LNP递送系统

与siRNA不同,mRNA在给药过程中非常依赖载体,也不可以通过交联和深层修饰来解决给药问题。确保mRNA本身的稳定性具有挑战性,而且由于其化学修饰的空间有限,所以通常必须使用脂质纳米粒(LNP)作为载体给药系统。

 

在LNP的发展过程中,初代产品由Tekmira/Arbutus和Alnylam等公司代表,采用了SNALP和DLin-MC3-DMA等平台。尽管在这些平台下,LNP的有效载荷效果得到了显著提高,但在新冠疫苗研制过程中,研究人员发现与MC3相关的产品的安全性和有效性仍有待提高。

 

随之而来的是下一代可离子化的LNP,例如辉瑞/BioNTech的ALC-0315等。

 

可离子化的LNP有两个关键点,一个是可离子化的脂质,另一个是成分比例。通常情况下,可离子化脂质的最佳pKa值取决于给药途径和给药的活性成分(API),而mRNA的最佳pKa值大约为6.8。此外,可离子化的脂质的几何结构也是关键,可以包含多个非饱和双键,通过酯酶降解来限制毒性。值得一提的是,Arbutus的'069专利已被美国高级法院认定为有效专利,技术方面仍需攻克。

 

LNP同样适用于系统给药,研究表明MC3比DLin-DMA具有近100倍的优效。需要注意的是,尽管都是LNP,但不同的给药途径所需的pKa值是不同的。实际上,LNP的安全性、有效性、储存和物化特性都与其结构密切相关,需要在生产和运输过程中根据不同药物的需求,综合考虑各个方面才能得出结论。

 

 
3
面临的挑战

目前,LNP递送系统仍面临一些挑战,例如如何解决mRNA疫苗的CMC问题,其中序列设计和化学修饰是关键因素。在给药系统方面,首要任务是确保mRNA不被降解,因此包封过程至关重要。这包括将mRNA封装在大小约为100纳米的纳米粒中,并确保其在细胞外具有一定的稳定性,以便实现适时的释放。

 

在生产工艺方面,涉及多个关键环节,包括抗原的筛选、结构的优化、质粒DNA的合成、in vitro转录(IVT)合成、规模化纯化mRNA原液,以及LNP递送系统的药物物质和药品产品的开发与生产。这些方面的工作都是至关重要的,以确保LNP递送系统在mRNA疫苗的研发和生产过程中取得成功。

 

 

在供应链方面,对于制剂生产LNP递送系统的微流控设备是否必要还需要进一步评估。目前的实际情况是,使用微流控系统和非微流控系统生产的LNP递送系统在生物活性方面并没有明显的差异,但对于生产来说确实存在一些限制因素。此外,可离子化脂质的生产和LNP的制备也是需要克服的障碍。

 

尽管微流控设备在LNP制备方面具有一定的优势,如更好的精确控制和更高的产能,但其在实际应用中可能面临成本、技术复杂性和设备维护等方面的挑战。因此,是否采用微流控系统需要在供应链的整体考量下进行评估,权衡其潜在的益处和实际应用的可行性。

 

此外,可离子化脂质的生产以及LNP的制备也是亟待突破的障碍。在生产过程中,需要解决可离子化脂质的合成方法和优化,以及LNP制备的工艺和规模化生产的挑战。突破这些壁垒将有助于提高LNP递送系统的质量和产能,从而满足核酸药物发展的需求。

 

 
4
QTsomes递送平台

为了在制剂方面进行创新、克服其他平台的专利壁垒并解决核酸药物产业化的问题,出现了QTsome平台。该平台拥有全球专利保护,并具有良好的可拓展性,能够实现定向输送并提供更出色的稳定性。与Alnylam的LNP相比,QTsome平台在肿瘤细胞靶向和胞内释放方面具有优势,这使得它可以在基因治疗药物制剂中应用(如ASO、siRNA、miR、抗miR和mRNA),从而增加给药的稳定性和效率。

 

从机制的角度来看,QTsome平台主要利用四价-三价阳离子脂质制备LNP。与其他竞争者的LNP技术相比,该平台具有pH值敏感的特性。它通过引入在特定条件下可电离的阳离子脂质,利用其对外部环境pH值的敏感性,最大限度地增加核酸药物的负载并促进其在细胞内的传递。

 

此外,QTsome平台还具有稳定的脂质外层结构,可保护核酸药物免受降解,并能在细胞内快速释放核酸药物,实现高效的递送。这些特性使得QTsome平台成为一种有潜力的技术平台,有望在核酸药物领域发挥重要作用,并为核酸药物产业的发展带来新的机遇。

 

 

自生产端切入,如今QTsome平台带来的技术突破,实现核酸药物递送的高质量GMP产业化的可能。该平台已被证明,包括HepG2在内的多种癌症模型中,可以作为药物传递的有效载体,很大程度上增强抗癌药物的药效和安全性,并减少毒性。该平台现已趋向于机体炎症部位和实体瘤,具备高包封率、均一性等特性,适合大规模工业化生产。

 

最后,从商业角度来说,当下的企业唯有在优势的领域深耕细作,以临床需求为价值导向,差异化布局自身产品管线,才有可能在未来的激烈市场竞争中立于不败之地。

 

 

一 END 一
 

【首届(张江)国际生物工艺与工程大会

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