写意报告丨定点偶联与双药ADC,逃出“红海”的两块跳板?


李德亮
爱科瑞思生物ADC药物开发总监

 

 

应同写意邀请,爱科瑞思生物ADC药物开发总监李德亮在“首届(张江)国际生物工艺与工程大会”上做了关于《定点偶联工艺和双药ADC平台技术及产品开发》报告,本文系根据报告内容整理。

 
 

 

 

 

2022年,全球ADC药物市场规模达到75亿美元,预计今年这一数字将超过100亿美元。而其中,我们可以看到越来越多本土药企的身影。公开资料显示,国内申报临床的ADC已经达到百款。

 

在激烈的竞争中,研发差异化受到格外重视。定点偶联和双药ADC是颇具前景的创新方向之一。下面就ADC的偶联技术和双药ADC技术展开介绍。

 

 
1

偶联技术概况

 

目前,全球获批上市的ADC共有15款。这其中,只有3款采用了定点偶联。

 

它们分别是第一三共和阿斯利康开发的Enhertu、吉利德(Immunomedics)开发的Trodelvy,以及ADC Therapeutics开发的Zynlonta。

 

 

从既往研究来看,定点偶联对ADC有效性、安全性、CMC等具有重要的影响。从四个方面展开分析:

 

1)偶联位点,与抗体结合的偶联位点选择,不能影响抗体的功能;

2)连接子(Linker)的稳定性,如果过早释放payload会降低疗效,增加ADC脱靶毒性;

3)药物-抗体比(DAR),优化DAR对于ADC分子整体的理化性质特别重要,同时便于CMC生产;

4)偶联的反应,必须是可控、快速、有选择性。

 

下图展示了提高DAR(A)、不同结合位点(B)、对ADC的治疗效果的影响(C)

 

 

偶联技术可分定点偶联和非定点偶联。非定点偶联更多的是从氨基和巯基的偶联,而定点偶联,则涉及特定氨基酸偶联、插入非天然氨基酸偶联、酶催化偶联、糖基化偶联。

 

Concortis报道了一种K-Lock的赖氨酸偶联技术,该技术将细胞毒性有效载荷连接到预先设计抗体位点,从而产生位点特定的ADC。这可以有效解决非定点偶联方式引起的难题。

 

同时,Concortis开发另一种针对Cys 的偶联技术C-Lock,该技术可以增强ADC的稳定性、较好的PK行为、减少脱靶效应。

 

与C-Lock的化学原理类似,基于链间二硫键Cross实现位点特异性偶联,能形成一个比较均一、稳定的DAR 4,但弊端是存在一定程度的巯基错配。这方面的代表公司有Abzena、UCL cancer Institute。

 

基因泰克,引进半胱氨实现位点特异性偶联技术,优势是偶联获得均一的DAR 2,不足是需对抗体进行多步工程化修饰。

 

引进非天然氨基酸实现位点特异性偶联,优势是偶联获得均一的DAR 2,不足是该技术需要特殊细胞平台支持。代表公司有Ambrx、Sutro等。

 

酶催化偶联技术通过特定酶(例如MTGase、Sortase等),获得均一DAR产品,该技术的制约因素是需去除N-295糖,或者插入酶底物;代表公司有Rinat/辉瑞、Innate Pharma、NBE therapeutics、启德生物等。

 

糖基化工程改造实现位点特异性偶联,要对抗体进行多步反应操作,以及需开发特殊试剂和酶。代表性公司有SynAffix(乐普是生物、华东医药)、GenZyme等。

 

综合来看,定点偶联可以取得一个比较均一的产品,但同时也都存在一些技术不足,或者具体生产时面临需提高的方面。所以需要一种可控、简便、经济的定点偶联方式。

 

 
2

ADC双药偶联

 

顾名思义,双药ADC就是在一种抗体上,偶联两种不同载荷,或者同一载荷,两种不同linker。

 

研究双药ADC意义:克服耐药因素、多机制协同、扩展适应症等。

 

ADC作为一种外源性药物,耐药性是连续给药的一大难题。同时ADC的耐药涉及到大小分子,机制复杂,如下图所示:

 

 

ADC高度依赖抗原表达,来发挥其靶向细胞毒性作用,因此ADC耐药性的一个可能机制,是长期相关抗原下调。

 

此外,内吞、转运体、溶酶体的改变也都与ADC耐药相关。

 

既往研究表明,载荷相关的耐药,是一个重要的研究内容(作用靶点的改变、DNA修复、凋亡相关耐药、转运体导致外排),同时亦是开发双药ADC的一个重要方向。

 

 

ADC载荷,根据作用机制分类:1)拓扑异构酶类、微管蛋白抑制剂类、RNA聚合酶等;2)抗菌类、免疫调节类、蛋白降解类、DDR抑制剂等。

 

ADC双药偶联,从Payload和抗体连接的site进行区分,一个维度是single site,包括串联和并联两种方式;另一个维度是double sites,主要是Engineered、Unnatural AA、Glycan、mTG这四类,用了两步的方式,引入两个Payload。

 

 

检索文献专利,目前报道最多的,是single site的这种树枝状的方式,这方面有不少公司相关的专利披露。

 

单点双药连接容易产生高缔合物和免疫原性。因为payload大多是脂溶性分子,疏水性较强,单点双药偶联,使ADC的高缔合物升高,药效降低,毒性增加,同时会有相关的免疫原性。

 

双点双药连接要求更复杂的偶联技术,是Engineered、Unnatural AA、Glycan、mTG这四类偶联方式组合使用。很多专家提到ADC 药物的CMC控制,一个单点偶联控制ADC尚且如此困难,引入两套机制去做,影响参数的叠加效应会使得控制难度增加。

 

 
3

爱科瑞思平台

 

对于ADC研发,爱科瑞思主要有三个技术平台:新型毒素平台、多功能连接子平台、多功能定点定量偶联平台。

 

 

单药偶联DAR可以精确到4、6、8,双药偶联的DAR是6、8、10。同时,ADC的均一性和稳定性是比较好的,我们不改变抗体结构,两个药物可以进行协同。

 

 

DAR4对比数据展示:爱科瑞思定点定量偶联DAR4-ADC,未纯化,HIC数据可以达92%;而Seagen随机偶联DAR4-ADC,HIC数据为47%左右。

 

 

此外,我们还做了其他的组合探索,例如定点定量DAR2-ADC,HIC 数据为95%;定点定量DAR6-ADC(DAR2+DAR4),HIC 数据为85%;定点定量DAR8-ADC(DAR4+DAR4),HIC 数据为89%。

 

总结来说,爱科瑞思多功能定点定量偶联MuSCTM, Multifunctional Site-specific Conjugation)具有以下技术特色:

 

1)定点、定量偶联技术,可精确控制载荷药物的DAR值为2、4、6、8、10;

2)多功能, 可同时搭配不同的载荷药物payloads,制备双药ADC;

3)普适性高,适用于多种抗体,多类型的linker-payload;

4)不改变抗体结构,不需要引进外来因素如酶促反应等;

5)操作简便,无需纯化或只需简单纯化步骤,利于规模化生产。

 

 
4

开发案例介绍

 

爱科瑞思管线中,目前进展最快的是ADC2122(ZV0203), 这也是全球首个进入临床的帕妥珠ADC产品,2021年8月启动I期临床,预计今年7月完成入组。

 

结构上,ADC2122是采用定点定量的偶联技术,高活性微管蛋白抑制剂Duo5,通过缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子与帕妥珠单抗定点偶联,DAR值约为2;Payload-linker与A-166相同,临床II期安全有效,安全有保障。

 

 

ADC2122兼具ADC和ADCC功能,有望进入一线治疗。这得益于该药靶向可以阻断Her2的同二聚体,以及Her2与EGFR、Her3、Her4的异二聚体;同时,该药的PK与裸抗帕妥珠相同,保留帕妥珠单抗的ADCC效应。

 

 

我们为ADC2122制定了不同的临床开发计划,涉及单药和多种联用治疗方案,可单独开发或与曲妥珠单抗、ARX788、A166联用。目前该项目临床一期各剂量组安全性表现优异,无DLT事件,且在低剂量组已看到初步疗效,预计今年8月完成I期入组和评估。

 

第二个在研产品是ADC2202,靶向Her2低表达适应症人群,对标DS-8201。

 

众所周知,DS-8201开拓了Her2低表达市场,改变了乳腺癌的治疗格局,70%乳腺癌患者均可收益。Destiny Breast04临床研究表明,DS-8201对Her2低表达甚至阴性的乳腺癌患者均有临床获益。

 

正在进行的Destiny Breast06临床研究,将DS-8201适应范围从Her2低表达进一步扩充到Her2超低表达的乳腺癌群体(90%),甚至到所有乳腺癌患者(100%)。

 

但是,DS-8201在临床上仍存在局限性,存在严重的副作用 ,如间质性肺炎。DS-8201与药物相关的ILD/肺炎发病的中位时间为5.4个月(范围<0.1-46.8个月);5级发病的中位时间更短,只有3.2个月(范围,<0.1-20.8个月)

 

 

ADC2202项目设计包括:1)具有高活性的payload;2)有协同作用机制的双药,D1和D2分别作用于细胞扩增的不同关键靶点,达到协同抑制细胞生长的作用,降低肿瘤产生耐药性的可能;3)创新的定点定量偶联技术和全新的linker设计和药物释放机制,可以使双药D1和D2定点分布在抗体的铰链区,确保payload在循环中稳定,在肿瘤部位特异性释放。

 

 

爱科瑞思另一个项目是ADC2154,靶向临床价值和市场前景巨大的肿瘤起始细胞。

 

靶抗原是胚胎滋养层糖蛋白是一种N-糖基化跨膜蛋白,在胚胎滋养层细胞高表达,成人正常组织表达量低或不表达。靶抗原蛋白高表达于多种实体瘤。

 

ADC2154选择DAR 8定点偶联,抑瘤效果显著超越化疗阳参和Dxd-ADC(DAR 8)阳参,同时安全性良好,预计今年第三季度,进行IND申报。

 

基于爱科瑞思平台技术,2023年2月,爱科瑞思与鲁南制药双方就ADC项目达成共同开发的战略合作。根据协议,爱科瑞思和鲁南制药将发挥各自优势,就1-2个项目开展ADC药物开发合作,探索其潜在的临床前和临床效果,以及商业化开发价值,实现在新一代ADC新药研发领域上的合作共赢。

 

 

 

— 小结 

面对激烈的ADC行业竞争,爱科瑞思的MuSCTM偶联技术脱颖而出,定点偶联、双药ADC拥有更广阔的市场前景和应用空间。该技术除支持公司的创新ADC产品开发之外,还欢迎与国内外的制药公司和生物技术公司合作,共同开发、授权使用或委托开发。

 

 

一 END 一

 

【首届(张江)国际生物工艺与工程大会

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