一家不足百人的Biotech,掀起阿尔茨海默病药物的淘金热


 

 

Gunilla Osswald语气平静地描述自己供职于阿斯利康的最后一幕。

 

在尝试为脑部疾病患者创造治疗方法28年之后,2012年,这位负责开发阿斯利康神经退行性疾病产品组合的副总裁接到“可悲”的任务,即关闭位于瑞典的一个大型研发基地,遣散1300名员工。

 

10年前,阿斯利康正在削减其在神经科学方面的投资。它并不是唯一一个。GSK、辉瑞和BMS等其他大型制药公司,都停止了为人类最难以捉摸的一些疾病寻找治疗方法。当时,阿尔茨海默病的研究被认为是一个耗资巨大、希望渺茫的事业,投资者更喜欢公司在癌症等领域追逐更大的回报。

 

接受The Financial Times的采访时,Osswald承认神经科学对制药商来说是有风险的。“这是一个困难的领域。但是,当你拥有了成功的产品,回报也可能是巨大的。”她说。

 

当阿斯利康关闭Osswald所在的研发基地,她并没有放弃。相反,Osswald成为一家只有20人的初创公司的CEO,这家公司名为BioArctic,2003年成立,致力于解决阿尔茨海默病治疗。与Osswald一同加入的,还有其他来自阿斯利康的研究者。这个团队的目标,是要创造出首个明显减缓该疾病进展的药物。

 

这方面,BioArctic已经取得了进展。美国当地时间7月6日,FDA将决定是否完全批准BioArctic推出的首个商业化产品lecanemab,该药物由卫材和渤健共同开发。

 

 

 

FDA已经在1月对lecanemab给予加速批准,所依据的数据显示,该药将早期阿尔茨海默病患者认知能力下降的速度减缓了27%,这是一个中等但具有统计学意义的结果。全面批准有望大大增加未来几个月能够获得这种药物的患者数量;这是阿尔茨海默病患者第一次能够服用某种药物来减缓疾病的进展。

 

“这确实是一个很大的进步,”Osswald解释说,“在此之前,相关的药物只能缓解一些症状,而不能解决病因。”

 

不过并非所有人都同意。一些研究人员和临床医生担心,在后期药物试验中看到的认知能力下降的速度不是“有临床意义的”,因为许多病人不会感觉到太大的影响。

 

他们担心获益并没有超过风险:试验显示,该药物可能导致大脑肿胀和出血。患者在第一次通过静脉注射lecanemab时,必须受到仔细监测。自从纳入1795名早期阿尔茨海默病患者的III期试验结束以来,至少有3人在使用lecanemab后死于脑出血,其中2人还用上了血液稀释药物。卫材表示,不能将lecanemab与这些死亡直接联系起来。

 

全世界约有5500万人罹患痴呆症,而高达70%的人深受阿尔茨海默病困扰——它会抹去记忆以及沟通和独立生活的能力。阿尔茨海默病协会估计,英国政府每年为此花费250亿英镑。这种疾病让患者和他们的家人感到痛苦,对人口老龄化国家中捉襟见肘的卫生系统来说也很昂贵。

 

Osswald避免对绝望的病人作出过度承诺。“这不是一种治疗方法。但它很有希望能帮助患者在相当健康的情况下活得更久。”她说。

 

当然,lecanemab并不是唯一具有潜力的阿尔茨海默病新药。去年秋天,BioArctic发布该药的数据之后,礼来的另一项有希望的在研药物donanemab的结果也迅速出来了。

 

如果它们都被批准,这些药物最终可能通过使人们保持更长时间的健康而节省医疗费用。但是,它们将产生巨大的前期费用。lecanemab在美国的官方价格为每年2.6万美元,尽管保险公司将通过谈判获得回扣,使其价格更便宜。美国政府支持的Medicare已经承诺,如果lecanemab获得完全批准,将为其支付费用。在欧洲,监管机构预计在2024年第一季度做出决定。

 

lecanemab给大型制药公司带来了希望,例如BMS和GSK,这些公司正在重新投入到神经科学领域,或是与新成立的公司合作,或是从此前失败的候选药物中寻找重启的希望。

 

根据内华达大学的研究,现在阿尔茨海默病药物的临床试验比以往任何时候都多,制药商在过去一年里将其赞助的数量增加了近8%。阿斯利康表示,它仍然保留了一个小型的神经科学小组,有一些产品正在进行试验,包括一个处在早期研究中的阿尔茨海默病候选药物。

 

过去的10年里,肿瘤治疗发生了转变——许多类型的癌症的死亡率都在下降——科学家们推测,阿尔茨海默病也可以通过针对亚组病人的药物来解决。

 

客观来说,lecanemab远非一种完美的药物,但无疑是业界几十年的研究和许多失败的候选药物的结晶。一个漫长、令人沮丧的试验和错误过程,正在逐渐取得成果。伦敦大学学院的神经病学教授John Hardy说,学术界和制药公司终于明白一种潜在的药物该如何应对这种疾病,“我们不再在黑暗中运作了”。

 

 

 

1

特殊的“北极突变”

 

BioArctic的联合创始人Lars Lannfelt,一位由医生转变而来的科学家,为了找到使其药物突破的线索而走到了地球的尽头。

 

20世纪90年代,Lannfelt在痴呆症研究领域声名鹊起,这很大程度归功于,他从阿尔茨海默病患者身上发现了一种产生叫作淀粉样β蛋白的基因变异。淀粉样蛋白以粘性斑块的形式在大脑中堆积,通常被认为是阿尔茨海默病的原因。但需要指出,并非所有研究人员都同意“淀粉样蛋白假说”。许多旨在减少患者大脑中斑块的疗法在试验中失败了,这令业界产生怀疑,分歧加剧。

 

 

被命名为“瑞典突变”的发现,是Lannfelt在开着他的汽车到遥远的社区进行长时间的探索之后获得的。

 

寻找治疗阿尔茨海默病的药物时,Lannfelt飞到瑞典北部的于默奥,驾驶租来的汽车来到一个偏远的社区,这些人由于自身的基因突变而过度地遭受阿尔茨海默病的折磨。他们经历了“夸张的疾病形式”——在比通常的患者平均年龄更小的时候出现症状,并经历更快的衰退。因此,使用血检和扫描更容易看到大脑中发生的情况。

 

“我的想法是,如果我们不了解那些突变案例,我们将永远无法了解更常见的形式。你需要从简单的东西开始。”Lannfelt说。

 

他发现,位于北极的社区病人出现阿尔茨海默病的症状,但他们大脑中没有粘稠的斑块。相反,他们有一种称为原纤维的可溶性形式的淀粉样β蛋白的堆积。Lannfelt开始相信,最初是原纤维导致了这种疾病。与斑块不同,可溶性原纤维可以在大脑中移动,堵塞神经元并最终导致细胞死亡。

 

在Lannfelt看来,原纤维将是一个更安全的药物目标。淀粉样β蛋白在体内以多种形式存在,而原纤维出现于大脑中。设计用于靶向淀粉样β蛋白的药物一般可能会在非预期的地方作用,造成严重的不良反应。

 

2003年,Lannfelt和他的BioArctic同事首先与卫材接触,这是一家规模更大的公司,在阿尔茨海默病患者的临床试验方面有丰富的经验。与当时的许多制药公司不同,卫材同样决心找到一种治疗这种疾病的药物。在卫材开发其第一个针对阿尔茨海默病症状的疗法时,CEO Haruo Naito正在领导这家公司的研发实验室,并且他与病人及其家属保持着联系。

 

这家日本制药商在2007年获得lecanemab的许可,而后的2014年,卫材又与渤健签约,共同开发和商业化该药物。

 

现年74岁的Lannfelt自1992年以来一直在研究阿尔茨海默病。他确信BioArctic的新方法会奏效,然而效果比他预期的要好。在研究中,根据认知和功能量表的测量,使用lecanemab的患者比使用安慰剂的患者下降速度要慢27%。这些受试者被评估为阿尔茨海默病早期阶段,他们大脑中的淀粉样蛋白可能已经积累了20到25年。但扫描结果显示,在短短18个月内它们就被明显清除。

 

“我很惊讶于效果如此强烈。”Lannfelt回应说。

 

投资者们也很惊讶。BioArctic的股票在初步结果公布的当天就飙升了240%以上。瑞典卡内基银行的分析师预测,lecanemab一旦被批准,2035年的销售额将达到130亿美元的峰值,届时BioArctic将获得11亿美元的专利费。总的来说,这家Biotech有望拿到数十亿美元的回报,其中大部分计划投资于寻找更有效的药物。

 

lecanemab与上一个被誉为突破性的阿尔茨海默病药物有明显不同。Aduhelm由渤健和卫材开发,在2021年有争议的加速批准后,Medicare拒绝为该药买单。Aduhelm的效果并不理想,在一次试验失败后,科学家们对其试验的有效性进行了辩论。这款药物最初的定价要高得多,每年5.6万美元,不过后来被削减到2.65万美元。

 

现在,donanemab也加入其中,使得治疗阿尔茨海默病的前景更加稳固。礼来是Big Pharma最初撤离神经科学领域的一个例外,尽管其他阿尔茨海默病药物已经失败,但该公司仍坚持不懈。礼来高级副总裁兼神经生物学CSO Ron DeMattos说,决定开发一种减少淀粉样蛋白的药物是一种“信仰的飞跃”。

 

与BioArctic不同,礼来针对的是淀粉样β蛋白的固体形式,即斑块。这家大药厂的分子被证明是成功的:donanemab使1182名患者的疾病进展减缓了35%——与lecanemab试验相比,这个群体更窄。该试验还显示了donanemab潜在的脑部肿胀和出血的副作用,但完整的试验结果还没有公布。

 

“我相信这个领域现在可以超越所有这些分歧对立,关于阿尔茨海默病到底是不是跟淀粉样蛋白假说相关。”DeMattos认为,“真正的问题是,我们如何推动患者进一步受益?我们如何在这条成功的路线上,继续提高患者的长期受益。”

 

 

来自伦敦大学学院的Hardy总结道,以前针对淀粉样β蛋白的药物的真正问题是,它们没有发挥足够有效的清除作用。“对我来说,(lecanemab和donanemab)这两种药物看起来非常相似,它们都能去除淀粉样蛋白,而且它们都有类似的临床效果。”

 

不过,在同一机构的老年精神病学教授Rob Howard持不同看法。他接受淀粉样β蛋白与阿尔茨海默病有关,但怀疑它是否会推动其进展。Howard认为,lecanemab试验中,淀粉样蛋白被清除的程度和患者的临床受益程度之间的关联性很差。

 

 

 

2

一个新的黄金时代?

 

领导2.6亿欧元的LSP痴呆症基金的Philip Scheltens说,自从lecanemab和donanemab的试验成功后,希望收购神经科学生物技术公司的Big Pharma的兴趣确实上升了,因为它们手头缺乏在研管线。

 

虽然有类似数量的患者,人们对痴呆症的了解仍然远远少于癌症,在Scheltens看来,部分原因是这个领域能获得的资金较少。在线数据库PubMed上已经发表约480万篇关于癌症的论文,而关于痴呆症的论文只有26.4万篇。

 

意识到全球Big Pharma现在正在关注这家位于瑞典的小公司,Osswald对BioArctic正在开展的阿尔茨海默病其他研究讳莫如深。但该公司受到了肿瘤学转型的启发。BioArctic CFO Anders Martin-Löf称,肿瘤学是过去10年的“大事件”,出现了更多的靶向药物,通常是联合使用,效果更好。

 

“我们现在正处在神经学的起点上。我认为,我们正在寻找一个即将开始的黄金时代。”他补充说。

 

即使淀粉样蛋白的堆积是阿尔茨海默病的第一个迹象,也有其他目标需要解决,比如在患者大脑中堆积的被称为tau的蛋白纠结。卫材已经在测试将lecanemab与一种针对tau的药物相结合。

 

随着试验变得更加准确,我们对个人体内发生的事情有了更多的了解,药物可能会成为特定群体的目标,就像在癌症中,许多肿瘤被测序以发现哪些突变在驱动它们,然后开出特定药物。一些人认为,阿尔茨海默病最终甚至可能不是一种单一的疾病。

 

BioArctic也在研究如何更有效地针对淀粉样β蛋白。它的宏愿是一个“大脑转运器”,旨在让更多的药物进入大脑。目前,只有大约1%的药物能够穿过严格的血脑屏障,因此病人必须接受大剂量的药物,并冒着副作用的风险。通过劫持向大脑输送铁的系统,BioArctic希望能够进入该器官内长达600公里的血管。

 

加拿大皇家银行资本市场的分析师Zoe Karamanoli说,“大脑转运器”有“巨大的潜力”,但现阶段仍面临很大的风险。BioArctic从lecanemab特许权使用费中获得的现金,或许有助于该公司,但这不足以保证它的第二次成功。

 

“可以肯定的是,在这样一个困难的领域,拥有一些已经成功并被批准的产品对他们有帮助。但不要得意忘形,以为一切都会成功。”她警告道。

 

lecanemab已经处在III期临床,适用于大脑中淀粉样蛋白较少且尚未出现症状的人群。其他公司也正寻求疾病更早阶段的探索。

 

上周,AC Immune的“阿尔茨海默病疫苗”获得了FDA的突破性疗法认定,这是一条通过监管程序的快速通道。该公司希望,这种疫苗能够刺激免疫系统来解决蛋白质本身的堆积问题。

 

一个幸运的巧合是,2020年,瑞典科学家创造了一种血液测试,可以在任何人寻求治疗之前检测出大脑中的早期堆积阶段。该测试可以在患者表现出明显的损伤之前5到10年检测出该疾病。

 

部分专家认为,目前的药物有太严重的副作用,无法治疗无症状的患者,尽管另一些人希望,副作用可能会随着粘在血管上的淀粉样蛋白减少而得到缓解。

 

卫材副总裁Scott的父母因患上阿尔茨海默病而离世,他将服用药物来预防这种疾病与那些旨在减少癌症风险的“相当激进的手术”相比:“人们有家族病史的话,会选择做双乳切除手术,正如Angelina Jolie向我们展示的那样。”

 

如果lecanemab被用于预防,BioArctic可以多赚数十亿美元。Osswald雄心勃勃地要将BioArctic发展成一个独立的制药公司,进行大型试验并在全球销售自己的药物。但她不希望它成为下一个阿斯利康,因为她发现阿斯利康可能会陷入官僚主义的困境。BioArctic目前只有85名员工,办公室和实验室分布在公司的几个楼层。

 

Osswald也不担心其他大药厂重新加入到寻找更好的阿尔茨海默病治疗方法的竞争中来。“我们不害怕竞争。我认为这对病人是有帮助的,”她说,“市场是巨大的。”

 

参考文献:
How a Swedish start-up reignited the search for an Alzheimer’s drug;The Financial Times

 

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