创新药出海:美国市场“多歧路”,如何走好下半程?


被视为肿瘤免疫治疗“基石”一般存在的PD-(L)1类产品,眼看在国内迎来一场扎堆竞争的大败局。而最新的标志性事件,出自嘉和生物。

 

上个月,嘉和生物PD-1抑制剂杰诺单抗的上市申请被NMPA拒绝。如果往前推两年,杰诺单抗曾被纳入优先审评名单,用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。但现在,原本胜券在握的首发适应症,最终等来一盆冷水。

 

嘉和生物的回应是,PTCL的机制复杂,全球尚无PD-(L)1抗体在该赛道获得批准,所以NMPA的审评就更为谨慎。然而,自2020年赴港上市以来跌幅超过90%的股价,多少暗示了更深层的因素。

 

公开数据显示,2018年至今,中国市场已经充斥着15款PD-(L)1类单抗、双抗。抛开进口的不谈,光是本土药企的产品就有11款。最先撞线的一批PD-(L)1抗体,或许还能凭借近乎“腰斩”的定价优势与MNC竞品打上几个来回,不过随着“国产”成为主流,杀价策略让整个卖方市场迅速缩水。

 

几乎没人再相信“国内PD-1会是千亿规模的市场”。尤其经过一轮轮的“国谈”与“集采”洗礼,走向海外成为另一种产业共识。

 

两地CAR-T疗法的表现也分别证明着国际市场的无限可能。2022年,药明巨诺CAR-T疗法瑞基奥仑赛卖出1.46亿元。与之对比,上市时间更晚的西达基奥仑赛,不仅在美国获得更高定价,光是今年第一季度就为传奇生物带来超5亿元的销售额。

 

问题是,国际化并非一句口号。

 

仍旧以PD-(L)1抗体为例,在FDA吃闭门羹的案例屡见不鲜。一年前的7月,作为PD-(L)1抗体出海排头兵,君实生物二次递交特瑞普利单抗的上市申请,却至今未能如愿进入美国市场。

 

没有任何理由相信,前述困局只是PD-(L)1这一靶点才会遇到的坎坷。当创新开发进入全球同步的阶段,当出海成为公司的下一个创收引擎,国内的Biotech、Pharma、Biopharma,如何乘风破浪,抢滩新大陆?

 

 

1

“第四种能力”

 

7月4日,国家医保局就《谈判药品续约规则》与《非独家药品竞价规则》公开征求意见,二级市场医药股随即出现上涨。根据这些内容,常规目录管理和简易续约方面都有更明确的操作规则,并被市场解读为对“灵魂砍价”的回调。

 

过去五年来,在国家医保局的主导下,“集采”和“国谈”在医药市场掀起一场影响深远的变革。类似70万元一针的“天价药”降幅超90%的新闻几度“出圈”,可谈判成功不等于产品往后的销售“高枕无忧”。产业界在“集采”和“国谈”参与态度上的分化,也折射出对“以价换量”的纠结。

 

国家医保局的持续调整是可喜的信号。可以说,从支付空间上看,本土市场相较于五年前趋向宽容,但比起定价更加自由的欧美等国际市场,它绝非唯一的可选项。

 

另一方面,资本市场推动下快速向前发展的“概念型”Biotech,逐渐收获自己的商业化产品。近几年朝着Biopharma的目标拿地建厂的头部公司们,显然也不能单靠“烧钱”来埋头研发,构筑自己的创新帝国。

 

内外部都要求药企做更多的考虑,正如鼎扬医药CEO刘扬所说,Biotech创始人创立公司初衷,决定产品商业化结局,而“上市前+上市后”“临床开发-商业化”的全视角认知是企业发展的天花板。“做药人要有产品生命周期的概念。”——这里,刘扬强调的是商业化。

 

在此基础上,埃格林医药董事长杜涛提出更进一步的概念。在他看来,无论是创新药企,还是传统药企,对海外的技术转让(license-out)已经成为继销售、研发、生产之外的“第四种能力”,是中国医药工业发展在未来数年的一个重要战略方向。

 

根据波士顿咨询中心(BCG)的调研,现阶段国内90%的Biotech在30个国家已有布局。大体上,这些案例的可以划分成三种路径,即自主出海、借“船”出海和合作出海。不同的Biotech和Pharma出海,需要根据各自策略、技术平台、目标市场、资源配置等因素相结合考量。

 

例如,大多数创新药企出海,亟需提高自建商业化及全球产业链布局能力,自主出海吃力在所难免;扎根本土的传统药企,尽管规模上有一定优势,鉴于缺乏足够的创新管线,要更适合注重商业化合作和自建团队相结合,以增强海外生产和销售的掌控力。

 

面对广阔且竞争者云集的国际市场,能否找到优质伙伴、建立合作并撬动其资源高效提升自身实力,也是中国药企“第四种能力”高低与否的体现。

 

传奇生物的西达基奥仑赛之所以取得今日地位,除了疗效外,同样离不开合作伙伴强生的支持。而此前备受关注的信达生物PD-1单抗在FDA的“大考”,则因为礼来的失误陷入更加被动的处境。在治疗范式已经转变的美国,礼来并未咨询FDA的意见就直接提交了缺乏多样性的数据作为申请材料,受到FDA的专家批评

 

一些药企为优化投入产出比,越发倾向于通过合作,来实现对海外商业化市场的覆盖。

 

3月,君实生物就与康联达签约,计划设立合资公司负责特瑞普利单抗在泰国、文莱等东南亚地区9个国家的合作开发和商业化。4月,康方生物也宣布,在正大天晴之外,为自家的派安普利单抗找到新的合作伙伴Specialised Therapeutics,授予后者在澳大利亚、新西兰、巴布亚新几内亚,以及新加坡、马来西亚等东南亚11个国家关于该产品的独家销售权。

 

不久前的 “首届广州国际生物医药产业大会”上,康桥医疗健康产业设施平台董事总经理袁黎表示,为了寻求更广阔的国际化的市场空间,出海已经逐渐成为中国Biotech的主流趋势。 

 

 

 
2

海的那一边

 

本土向海外授权的浪潮还没有退去。不完全统计,2023年上半年,近20家中国公司实现创新药的BD出海,不少交易总金额超10亿美元,涵盖ADC、小分子、抗体以及CAR-T疗法等不同类型。

 

可与此同时,一些寒流的出现,令本土创新的国际化之路增添疑云。5月9日,基石药业宣布将终止与EQRx的合作,重新获得包括舒格利单抗在内的PD-(L)1抗体产品大中华区以外的开发与商业化权益。换言之,基石药业的出海受挫了。

 

PD-(L)1抗体国际化之路的磕绊,某种程度上滥觞于去年2月FDA对信迪利单抗的评审决定。不少行业人士围观了这场“火药味”颇浓的直播,以FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur为代表的监管方,对这款来自中国的PD-1单抗发起挑战。

 

“礼来进行了多少次试验,剥夺了患者获得已知生存优势的疗法?”彼时,在场的一位提问者如是质问。

 

经过专家此前投票,信迪利单抗最终被FDA拒之门外并没有太出乎意料。虽然2019年的AACR会议期间,Pazdur关于FDA接受仅依靠中国临床数据的上市申请的表态,加之百济神州的泽布替尼主要基于中国人群数据成功闯关,令不少本土药企加快国际化步伐。但很快,Pazdur重新解释了自己的观点。FDA做出正式决定前,Pazdur专门发表文章,大谈对依据单一国家临床试验数据PD-1单抗在美国上市的担忧和质疑。 

 

就在行业以为信迪利单抗的失败只是个例时,更广泛的悲观出现了。信达生物之后,君实生物也收到来自美国的CRL,当时是主要理由是产品质控流程需要变更。同一日,和黄医药的情况像是拿到了信达生物的剧本。

 

在CRL中,FDA以索凡替尼申请上市的数据中美国患者数据不足为由,要求和黄医药——相比信达生物,它还多做了一项桥接试验——补做国际多中心临床。

 

和黄医药首席科学官苏慰国在后来的采访中总结说,公司面临的困境是,要么做“头对头”研究,要么选择罕见适应证,无论如何,都需要美国代表性人群的临床试验数据。今年3月,和黄医药完成向FDA滚动提交呋喹替尼用于治疗难治性转移性结直肠癌的上市申请。和黄医药这次显然吸取了索凡替尼的教训,在美国、欧洲、日本及澳洲等14个国家招募患者。

 

需要看到,在今天想要成功出海,关注当地临床需求是关键从根本上说,药物创新的最终目的是为了患者的利益。基于以临床为导向的底层逻辑,从复星医药离开后创办mRNA创新研发公司惠正奇医药(enCureGen Pharma)的回爱民认为,差异化更重要。

 

不少本土药企已经注意到这一点。区别于“前浪”们的PD-(L)1单药、小适应症的出海上市路径,恒瑞医药选择免疫联合疗法,与美国一线肝癌市场唯一获批的罗氏免疫治疗方案角力。5月17日,恒瑞医药向FDA递交新药上市申请,将卡瑞利珠单抗和VEGFR抑制剂阿帕替尼联合用于一线治疗不可切除肝癌。

 

联合疗法之外,要打造差异化的产品,一方面可以注重从靶点选择、分子设计上体现差异化,另一方面则可以从给药途径升级入手,通过提升药物的给药便利性,拉开竞争空间。

 

当然,海外市场的政策、规模,也是频繁被提及的话题。杜涛提到,在本土创新药出海过程中,权威监管机构的背书同样重要。人口概念与和市场并不能混同,市场规模要以资金为标准,而不是以人为标准。

 

针对中国药企前赴后继出海,杜涛呼吁说,不要做盲目的追随者,更不要做虚假创新,因为市场需求是有限的。其次,药企要注重创新药专利保护的问题。同样重要的,还有数据的真实性和完整性。

 

回爱民则表示,出海并不是多么难的事,对于一直在海外从事临床,注册研究的人员来讲,在海外研发上市甚至比在国内做更得心应手。回国前,他曾长期在海外从事创新药研发上市工作,并直接领导了Ixazomib、Isatuximab等多个小分子及生物药的全球研发、注册。而作为前复星医药执行总裁、全球研发总裁兼CMO,回爱民也带领团队加速推动了公司国际化的进程。

 

“出海的关键是要了解海,了解在海里游泳的规则。” 回爱民总结道,“在海外上市,要熟悉海外药监机构的法规,了解全球多中心临床试验游戏规则,知道如何与国外药监机构沟通交流,如何与国际临床专家大咖交流互动。

 

 
3

非美国不可?

 

不可否认,美国仍是全球创新药最大的市场,而这又离不开相对自由的定价环境

 

药企能从美国市场获取创新的足够回报关键,部分在于它们会跟保险公司进行一对一的单独议价。也就是说,长期以来,美国政府无法像中国、英国等那样,以统一的国家卫生保健系统与药企谈判。

 

因而在美国,药企实际上是药品价格的制定者。很多研究都指出,药企在美国巿场的药品定价远高于其他国家,美国处方药的平均价格是其他发达国家的2.5倍。但是,美国政府也在试图对于漫天上涨的药价施以干预,并于去年颁布《降低通货膨胀法案》(IRA),以授权相关机构与药企开展更有话语权的谈判。

 

IRA引起了很多MNC强烈抗议,6月,默沙东率先提起诉讼。不过客观来说,政见分化趋向严重的美国,使得药价管控留有不小的不确定性。美国背后的空间是诱人的,但本土药企出海非美国不可吗?

 

将视野放大,更多的目的地浮出水面。

 

过去一年,新加坡的医药市场可谓热闹非凡。由于地缘因素、税收、政策等利好原因,一批本土企业争相奔往,药明生物、科兴生物、中国医药、金斯瑞等纷纷投资“看多”新加坡,在新加坡设立或扩大总部、开展生产与研发业务,进而辐射整个东南亚。

 

按照公开资料,东南亚国家的医药产业总规模可达到400亿美元以上,并且,预计未来5年东南亚医药市场的年收入增长将超过11%。这种潜力,自然为本土药企所关注,信念医药就是其中之一。

 

根据信念医药联合创始人、CEO郑静的介绍,该公司一直在出海方面进行探索,储备了相关的设备及人员,主要方向则是响应中国“一带一路”的倡议,借势相关国家良好的政治经济环境以及对中国生物医药的广泛认可度,逐步覆盖更为广阔的国际市场。

 

具体而言,一款具有极大临床价值的罕见病治疗药物如果同时拥有NMPA和HSA(新加坡卫生科学局等国家地区的上市批件,将为它在“一带一路”某些国家的免临床注册以及加快申报上市提供极大助力。

 

近邻东南亚之外,瑞士贸易与投资署投资官员魏东将行业视线引向欧洲的瑞士。如果说新加坡是东南亚的纽带,那么瑞士就是欧洲地缘中心。

 

 

 

 

据Swiss Medtech报道,作为瑞士的支柱产业之一,瑞士的医疗技术产业正在持续增长。过去两年里,瑞士医疗技术产业的营业额增长率为7.6% ,超越过去十年的平均水平。而瑞士对生物技术的投资规模,占整个欧洲的40%以上,仅次于美国。

 

从政策角度看,瑞士拥有欧洲最低的企业税,同时对于中国是唯一一个有自由贸易协定的欧洲大陆国家,进出口企业可以减免关税。而站在资本角度,中瑞之间的证券市场互联互通。光是去年,超过40家的中国企业申请在瑞士二次上市,其中包括生物医药领域健康元、康希诺等。

 

魏东补充说,瑞士不只是有当地政府的大力支持、能为国内药企提供极具竞争力的海外融资渠道,对于中国药企吸引点,还包括生物医药人才在这里,诺华、罗氏等MNC培养了一批产业人才。

 

尽管大流行的阴霾逐渐消散,笼罩在生物医药上空的downturn(衰退)还没见到缓解的迹象。新闻中,资金链断裂、市值跳水的Biotech名单似乎看不到尽头,与其迷恋最大但未必吃得上的蛋糕,“活下去”变得头等重要。

 

可以预见,内部市场的激烈竞争和支付天花板影响下,本土药企的出海趋势仍将持续。而那些善于把握各个地域市场的切入口,结合自身能力进行差异化布局的公司,才最有可能将出海变成业界增长第二曲线的跳板。

 

参考文献:
1、医药企业出海,一场比拼格局与实力的“卡位战”;金柚网

 

2、要变天了!国内PD-1上市申请首次被拒;新浪医药;药智网

 

3、中国PD-1战局2023;医曜 

 

4、中国首个PD-1出海闯关,是初生牛犊不怕虎?还是偏向虎山行?

 

5、信达之后,和黄出海再搁浅,FDA旧路已不通;财健道

 

6、今年年底有望出海,2025年实现盈利,和黄医药如何穿越产业震荡期|专访和黄医药苏慰国;E药经理人

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