新冠概念股的艰难转身:mRNA之后,中和抗体摔倒在流感


 

某种程度而言,市场对Vir Biotechnology今年第一季度报告由盈转亏的隐忧,是在两个多月后的核心资产临床受挫中得到释放的。
 
7月下旬,Vir对外披露了中和抗体VIR-2482的最新进展。根据公告,该药物在一项纳入近3000名受试者的II期研究中错过主要终点,预防甲型流感感染方面无法与安慰剂拉开足够差距。随后,Vir的股价下跌超四成,创下三年多来的新低。
 
如果把时间往前推,我们可以看到这家2016年成立的Biotech,在COVID-19初期可谓风生水起。2020年2月,Vir初步鉴定出与SARS-CoV-2病毒结合的单抗,到4月,GSK便宣布跟其达成相关合作。
 
藉此名声鹊起的Vir确实交出看似不错的成绩。合作一年后,两家公司开发的Sotrovimab获得FDA紧急使用授权(EUA),用于治疗部分COVID-19患者,在美国拿到EUA的中和抗体中,时间仅次于礼来、再生元的产品。2021年8月,Sotrovimab在澳大利亚获批上市,则为Vir打开商业化市场的大门。
 
数据显示,从2020年初到2021年2月生物技术行业达到顶峰,Vir股价攀升了500%以上。但现在,一切似乎像是黄粱一梦,近乎归零。
 
 
有足够的理由让我们相信,Vir的起伏经历并非个案。2023年不仅是COVID-19中和抗体全线败退的一年,同样是COVID-19 mRNA疫苗等其他大流行时代资产亟待开辟新出路的一年。曾今颇为耀眼的Moderna,千亿市值已被腰斩。而转向流感mRNA疫苗的失败,也在冥冥中构成了今日VIR-2482折戟的互文。
 
一项II期临床失败,还有更多II期临床在路上,这是Vir的底气。与那些裁员、关门的Biotech相比,Vir足够幸运,至少它手头还有19亿美元现金和投资。然而,这幸运能持续多久,外界仍未能从Vir描绘的蓝图中,获得一个充满希望的答案。

 

 

 
1

MNC、政府背书的抗体

 

VIR-2482项目的启动早在COVID-19结束之前,甚至在2019年8月,就已经进入临床阶段。

 

按照Vir的介绍,VIR-2482采用了Xencor的Xtend技术,经过半衰期设计,因此可以实现一次给药覆盖整个流感季节。2020年3月,Xtend还被用在COVID-19中和抗体的开发上,由此推动了Sotrovimab的诞生。

 

简单总结,Xtend的作用是通过Fc技术,延长抗体的半衰期。这种策略针对的,是流感疫苗的薄弱环节。

 

流感疫苗主要诱导针对血凝素(HA)头部区域的抗体,但由于与病毒变异的不匹配以及免疫反应不足,疫苗的效果往往不理想。公开数据估算,流感疫苗的效力每年都在变化,平均约为40%。Vir希望能设计出作用于HA保守茎区的广谱中和抗体,以此在多个季节提供保护,并覆盖具有大流行潜力的毒株。

 

临床前试验表明,VIR-2482覆盖自1918年大流感以来出现的所有主要甲型流感病毒株,半衰期持续5到6个月。2020年10月,Vir在IDWeek 2020上展示了新数据,证明该单抗在临床中初步设盲药代动力学和安全性表现良好。

 

“通用”如果成真,无疑是革命性的。这自然吸引着跟Vir有过COVID-19项目合作的GSK。

 

2021年2月,两家公司扩大合作,重点之一便是流感方面的VIR-2482。协议规定,GSK将支付2.25亿美元的预付款和1.2亿美元的股权投资。II期临床完成后,当GSK行使共同开发VIR-2482的选择权,它将另外支付3亿美元的选择权费用,以及高达2亿美元的里程碑付款。

 

除了产业界的关注,VIR-2482还得到美国政府的支持。2022年10月,隶属于美国卫生与公众服务部的生物医学高级研究与发展局(BARDA)表示,它将为快速开发VIR-2482提供大约5500万美元的初始投资。而该合同的累计金额,最高可达10亿美元。

 

各方资金涌入,加之COVID-19的红利期迅速消退,Vir加速了VIR-2482的开发进程。2023年第一季度报告显示,报告期内Vir的研发费用从去年同期的9020万美元,猛增至1.576亿美元,其中很大部分就是投入该款流感中和抗体。

 

这一顶着“首个II期门诊试验”噱头的PENINSULA,旨在评估单抗在预防甲型流感疾病中的作用。从2022年10月第一名受试者接种算起,Vir只用了两个月,便完成入组将近3000人。

 

不幸的是,7月20日,VIR-2482并未如愿达到主要临床终点。

 

接受高剂量VIR-2482的参与者甲型流感疾病减少率仅为16%,在统计学上并不显著。而接受低剂量治疗的人群中,这一比例为3.8%。

 

尽管当使用不那么严格的流感定义进行测量时,高剂量组的甲型流感发病率降低了57%,Vir却没有解释这种差异,也未说明57%的减少是否具有统计学意义。实际上,在5月披露的资料介绍中,Vir强调VIR-2482的整体疗效目标是70%。

 

 

然而,Vir并不打算就此放弃。新闻稿中,Vir执行副总裁、首席医疗官兼临时研究主管Phil Pang坦言,这些数据令人失望,但进一步分析是必要的。

 

 

 
2

百亿市场,一口难吃下

 

有目共睹,过去三年吃尽红利的COVID-19概念股们正在集体转向。无论是靠着资本强势进场的MNC,还是致力于成为技术平台型创新公司,此刻要做的,是为自己寻找下一款重磅炸弹。

 

近乎空白的肿瘤疫苗市场,的确是个颇能“吸金”的选择。去年下半年,Moderna和BioNTech等mRNA巨头就已经对外造势,引发公众对于肿瘤疫苗新的遐想。可从回报确定性来看,不乏一批药企似乎更愿意先在诸如流感等传染病赛道掀起一场革命。

 

2022年4月发表于The Atlantic的一篇文章指出,气候变化使物种向更加集中的栖息地迁移,正加剧成千上万的病毒的扩散,并让它们最终进入社会生活,带来新的传染病防控需要。

 

具体到流感上,流感病毒平均每年感染5%到10%的人口,导致约50万人死亡。单就流感疫苗细分市场,2021年全球市场便已超60亿美元。援引其他机构的预测,未来10年,全球流感疫苗市场规模将有望突破百亿美元。只不过,按照既往的格局来看,如此大的蛋糕很有可能会被赛诺菲、GSK等老牌大厂瓜分。COVID-19的出现,让后来者看到重塑格局的机会。

 

照此言之,Vir身边有不少同道。根据高盛分析,Moderna、BioNTech、Translate Bio、Curevac等数家公司,都布局了以mRNA为技术基础的流感疫苗,最理想情景下,单价流感疫苗或能在2023年进入市场。

 

问题是,叠加上Vir的这次失败,现实显得更为复杂。

 

2019年,来自美国洛克菲勒大学的研究人员,揭示了为何制造一种能够预防所有类型流感病毒的通用疫苗如此困难的原因,相关成果发表在Cell

 

该研究打破了业界对疫苗的理想构想——通过不断刺激B细胞,会使身体免疫系统会进化出更复杂的抗体,更好地靶向稍有不同的病毒版本,最终产生大多病毒无法逃避的广泛中和抗体。但研究人员发现,免疫系统对流感病毒变种的免疫反应是“从头”建立的,而不是加强原有的免疫记忆细胞。

 

此外,倘若放任新变异毒株再次攻击免疫系统,还会诱发另一个问题,即产生原始抗原效应(OAS)通俗来说,流感疫苗需要与病毒对应的不断进化的抗原,稍有不慎,就容易发生安全性问题。

 

Moderna在2月公布了四价流感疫苗mRNA-1010的III期临床中期分析结果。这款疫苗不仅没有展现mRNA技术路线的疗效优势,在安全性方面,相比传统流感疫苗还出现更大的反应原性。

 

更早前的2020年,以色列一家深耕于通用型流感疫苗的药企BiondVax,也遭遇滑铁卢。该公司开发的M-001是首个进入III期临床的通用型流感疫苗,但纳入12463人受试者的大规模研究中,M-001同样未能展现足够的有效性。随后,BiondVax股价一度暴跌86%。

 

Vir关注的疗效维持上,流感疫苗等预防策略,也存在待攻克的难题。

 

2020年,Science刊登的一项成果,详细讨论了53名受试者体内骨髓浆细胞(BMPC)含量,用以评估长期血清抗体水平。结果发现,在接种灭活流感疫苗4周后,流感特异性BMPC的数量有所增加,但1年后数量恢复到接近疫苗接种前的水平。

 

换句话说,该研究证实,干预带来的大多数BMPC都是短暂的。如何提高疫苗、抗体的疗效持久性,将是欲从流感市场突围的玩家需要跨越的一道门槛。

 

 

 
3

2027:逃出生天倒计时

 

VIR-2482的命运何去何从?当下,或许还尚未尘埃落定。

 

一方面,Vir将着手这款新冠中和抗体的数据分析,或许能从中发现其他机会;另一方面,VIR-2482还有一项Ib期临床的数据预计在今年年中公布。据悉,后者旨在是评估VIR-2482对65岁及以上接种流感疫苗的成人安全性。

 

虽然暂未在官网管线中更新,不过Phil Pang透露,针对流感,Vir还正在推进VIR-2981的开发,这是一种针对甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶靶向单抗。

 

 

在宣布VIR-2482临床消息的新闻稿中,Vir首席执行官Marianne De Backer也试图向外界传递更加积极的信号。她声称,自己对未来感到兴奋,因为Vir拥有一个强大的平台和管线阵容,而接下来的半年,Vir有望获得多项其他传染病项目的临床结果。

 

其中,就涉及持续扩容的抗乙肝病毒(HBV)市场。Market Research Future的市场研究报告显示,2018年至2024年之间,全球抗HBV市场复合年增长率为约为5.8%

 

Vir布局的VIR-2218是一种靶向慢性乙肝病毒(HBV)的siRNA,被其视为HBV治疗的“骨架”,目前正探索与不同药物的联用以期实现功能性治愈。早期数据表明,VIR-2218可有效减少HBV表面抗原。

 

另一款在研中和抗体VIR-3434也表现出不错的效果。2021年,VIR-3434治疗HBV的I期临床出炉,Vir股价一度上涨。

 

值得一提的是,VIR-2218和VIR-3434同时也被用于丁型肝炎病毒(HDV)感染的治疗。跟二者在HBV方面的研究一样,纳入HDV患者的II期临床SOLSTICE也预计在2023年下半年公布数据。

 

Vir志在攻克的难题,还有人类免疫缺陷病毒(HIV)5月,该公司宣布,Bill & Melinda Gates Foundation扩大了对Vir的支持,拨款1000万美元,以推进预防HIV感染的新型T细胞疫苗VIR-1388的I期临床开发。通过与美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)和艾滋病疫苗试验网络(HVTN)的科研合作,VIR-1388的I期试验预计将于2023年下半年开始。VIR-1388的整个开发生命周期中,NIAID也提供了资助。

 

Marianne De Backer的信心可能部分源于此。发言中,她强调手头的资金底牌:截至2023年第二季度末,Vir拥有约19亿美元的现金和投资,帮助该团队的持续发展和创新。

 

但与此同时,Vir同样无法回避造血能力的急速下滑。作为公司唯一一款商业化产品,Sotrovimab的后COVID-19时代不能说毫无建树,却也可谓反响平平。Sotrovimab拉动下,2021年Vir营收高达16.15亿美元,可好景不长,一年后该药就因SARS-CoV-2病毒的突变而效果大打折扣,最终EUA惨遭FDA撤回。

 

FactSet的数据显示,分析师预计,到2023年,Vir的营收将回落至不到2亿美元。虽然加上19亿美元的可用家底,Vir的基本盘看似丰腴,可The Motley Fool认为,以Vir当前的烧钱速度,这些资金只能撑到2027年。

 

Vir的机会是,即使流感中和抗体VIR-2482受挫,它还有其他II期临床的管线在继续冲锋。而Vir的挑战是,II期乃药物走向市场的“死亡之谷”——按照一项横跨2011年至2020年临床研发成功率的分析报告,II期仍然是药物开发的最大障碍只有不到三成的候选药物能进入下一阶段。

 

对于只在特殊时期成功过一次的Vir来说,面对“繁花似锦”的前途,实在需要把握速度与科学的平衡。

 

参考文献:(上下滑动查看更多)

1.Vir Biotechnology Announces Topline Data from Phase 2 PENINSULA Trial Evaluating VIR-2482 for the Prevention of Seasonal Influenza A Illness;Vir

 

2.This Biotech Stock Jumped 500% in the Pandemic. Why It’s In the Tank Now.;Barron's

 

3.The company had disappointing trial news for one of its lead therapies;The Motley Fool

 

4.GSK and Vir Biotechnology expand coronavirus collaboration to advance new therapeutics for influenza and other respiratory viruses;GSK

 

5.1231. VIR-2482: A potent and broadly neutralizing antibody for the prophylaxis of influenza A illness;Open Forum Infectious Diseases

 

6.Vir Biotechnology Presents New Data on VIR-2482, the Company’s Investigational Monoclonal Antibody for the Prevention of Influenza A, at IDWeek 2020;Vir

 

7.Vir Biotechnology Achieves Target Enrollment for Groundbreaking Phase 2 PENINSULA Trial Evaluating VIR-2482 for Prevention of Seasonal Influenza A;Vir

 

8.Vir Biotechnology Provides Corporate Update and Reports First Quarter 2023 Financial Results;Vir

 

9.We Created the ‘Pandemicene’;The Atlantic

 

10.BiondVax Announces Topline Results from Phase 3 Clinical Trial of the M-001 Universal Influenza Vaccine Candidate;BiondVax

 

11.从mRNA疫苗的发展看规模逾60亿美元的季节性流感疫苗市场前景;高盛GoldmanSachs

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