对话恒瑞张连山:创新药研发,如何选择赛道?


 

制药行业在近十年,经历了药品政策改革,经历了资本泡沫的聚集与消散,经历了仿制药因集采陷入收入滑铁卢……在时代洪流的冲洗下,新的挑战层出不穷。

 

恒瑞医药选择顺其自然,动中取静。从仿到创,对恒瑞医药来说,是顺应潮流,亦是解放自我。7月31日,恒瑞医药宣布,其双艾组合(卡瑞利珠单抗+阿帕替尼)的上市申请已获FDA受理。而在向海外进发的大冒险中,这家老牌企业也并未独断专行,取而代之的是在合作中实现自我平衡。

 

作为我国转型较早的传统药企,恒瑞医药对现在、未来又有着何种思考与见解?怀揣着业界的好奇,在在7月12日由同写意策划的“2023深圳国际生物医药产业创新发展大会”上,同写意论坛发起人程增江对恒瑞医药副总经理张连山进行访谈。

 

在访谈中,张连山讲述了自己对产品布局的思考。双方以当前大热的ADC为例,围绕技术平台到底要不要自建、MNC为何看好本土ADC、合作与自主的权衡、产品扎堆开发会不会重现PD-1内卷等问题,展开热烈讨论。本文根据现场讨论进行了整理。

 
 

 

 

 
1
新药开发的下一步

程增江:众所周知,恒瑞是我国做创新药的“一哥”。想请教张博士,你判断未来新药的研发趋势是什么?对于恒瑞来说,面对这样的机会,布局上又有一些什么考虑?

 

张连山:不敢称恒瑞是“研发一哥”,我们只是做创新药起步比较早一点。在恒瑞上市后的第3年,也就是2003年,我们在上海建立了一个研发中心。现如今上海研发中心的第1款糖尿病药,经过17年的努力,也终于成功获批上市。

 

恒瑞业务最初以小分子、仿创药为主,目前正全方位向创新药企转型。考虑下一步发展——于企业,要考虑生存、长期发展的可持续性;于患者,要明晰广大中国患者的临床需求。恒瑞对各个疾病领域布局,一直在慎重思考。

 

在很多人印象中,恒瑞擅长做肿瘤。但回望过去20年,我们在非肿瘤领域,尤其是慢病领域布局有着更为广泛的布局。甚至来说,在今天正在开发的80多个分子中,非肿瘤产品管线数量已经超越肿瘤。

 

伴随老龄化程度加深,庞大基数的慢病人群增幅日趋攀高,与此同时,人们也想要“长生不老”。肿瘤药为癌症患者带来求生希望,但如果我们能将治疗窗口前移,控制好慢病发展,不让肿瘤产生,或者说能在早期干预或治愈癌症患者,无疑大大减轻患者、社会的经济负担。

 

为了迎合这一未来发展趋势,我们有责任从头做起。在自免、代谢以及疼痛等相关领域,恒瑞均有比较完善的布局。

 

但具体来说,不得不承认国内创新药企与国外企业仍存在较大差距。可喜的是,伴随近十几年海外人才回流、资本市场资金投入、国家政策扶持,诸多努力之下,能明显看到差距缩小。国内制药行业整体的研发水准,有了弥足进步。

 

而除了在各个细分领域内有完整布局以外,创新药研发的另一维度是打造技术平台。如果有新的靶点,依托平台,可以很快产生能够推进临床的分子实体。

 

 
2
技术平台究竟是自研还是外借?

程增江:关于技术平台,很多人其实看法不一。有人认为需要先做技术平台,才能快速拥有分子;也有人认为可以外借技术平台,自己建反而会造成负担。你怎么看待平台与新药研发之间的关系?

 

张连山:诸如Moderna等疫苗公司,开发mRNA技术平台的初心其实是为了肿瘤疫苗或者其他疫苗类型研发,新冠疫苗是一个意外,但不得不说,后者成就了mRNA疫苗公司。侧面反映了技术平台在新药研发竞争时速上的重要性。如今,当疫情解除警报,疫苗公司也选择回归初衷。

 

关于技术平台的开发方向,无非也是谈能不能产生靶点发现的平台,能不能有做各种各样分子的平台。布局也有两个层面,究竟哪些需要修炼内功,哪些需要借助外部平台,需要判断。得有放有收,有取有舍。

 

DS-8201出来后,ADC掀起狂热潮,恒瑞也在做。但可以做的ADC就那么多,怎样才能做到比别人的更快、更好?在考虑这个问题之前,先要考虑,能不能临床超越DS-8201,DS-8201还有哪些空间能够改善?

 

显然,DS-8201并不是毫无瑕疵,临床耐受性仍然是约束其发展的桎梏。在这种情况下,后来者想要跟随,就要考虑能不能保证疗效同时,实现安全性超越。恒瑞的ADC新药SHR-A1811,在会议上公布了将近200多患者数据。所以你的候选药物效果相当与否,大家都很清楚。

 

ADC组成部分之一的抗体,大家都会做,无论是内部还是外部来源的抗体,方法殊途同归。自主生产最大的好处在于可以拥有自主知识产权的毒素、偶联方法。如果你有自研技术平台,那么在时间竞赛上,相比其他从未做过ADC的公司,你自然能取得先机。不过说到底,技术平台也只是提升药物的开发速度和质量。

 

 
3
为什么MNC看好ADC?

程增江:目前ADC竞争格局挺喜人。作为恒瑞研发总负责人,看到竞争对手跑那么快,你有没有感受到压力?

 

张连山:我很为他们高兴。当国外大公司拼命砸钱做肿瘤免疫治疗时候,中国公司抓住了ADC的机会,大家看到科伦药业与默沙东之间签署了一揽子ADC合作协议。

 

其他人跑在前面,我并没感到很焦虑,因为好的产品肯定能找到合适的合作伙伴。谈合作,就像谈恋爱结婚一样,而不是单纯的银货两讫。

 

年初时候,我们决定放弃在海外自己实践,重新回归到合作交易。有很多考虑因素,比如地缘政治的变化、国内医保政策……在海外开发药物,往往需要投入巨大资源。如果现在自己负荷不了,寻求合作方,借助别人的推力做好产品,后期也能产生巨大的效果。

 

当然,对外许可后,承接方是选择继续做,还是放在一边,就不受你控制了。这一点需要提前做好心理准备。

 

程增江:一款ADC的I期、II期、III期临床,大概会花多少钱?

 

张连山:一般ADC做完I期,基本上可以直接做III期。我可以给你一个数据参考:一位患者至少需要30万以上。如果入组200患者,那就是超过6000万,很昂贵的。

 

程增江:过去国内很多都是license-in,现在集体转向了license-out。为什么那些跨国公司这么看好我们的ADC?

 

张连山:国内有这么多ADC对外许可,侧面反映了我们的生物制药行业的水平提升非常可观。之所以他们看好ADC,我认为有两个方面原因:

 

1.ADC本身非常有效,还有联用可能性;

 

首先要肯定ADC的疗效。DS-8201的疗效远超越了T-DM1(恩美曲妥珠单抗),给乳腺癌患者带来生机。有3/4的内分泌治疗+CDK抑制剂治疗后耐药的乳腺癌患者对DS-8201响应。

 

以PD-1、PD-(L)1为代表的免疫检查点抑制剂与化疗的联合用药,在既往临床应用中取得了很好的效果,比如一线肝癌中,能看到PD-1与阿帕替尼的联用。

 

ADC本质上是靶向化疗,比单纯化疗更加安全。如果ADC行之有效,与免疫疗法联用将比上述组合更加有效且安全。大家目前也正在积极探索这种联用的可能性。

 

2.ADC存在治疗前移可能性,市场预期可观;

 

在肿瘤的新辅助和辅助阶段,往往会用到化疗,这赋予了作为靶向化疗的ADC治疗前移的可能性。由此也大大扩展了其未来商业化价值的预期。

 

对本国开发者来说,为什么扎堆做ADC,是因为它实在是太火了。它是目前赛道中,可见的最有可能出现结果的路子之一。

 

程增江:你说到ADC是靶向化疗。起靶向作用的抗体,会不会也引起免疫反应?如果有,这个效果是比较大还是只有一点点?

 

张连山:ADC发挥作用过程中,大分子功能可以忽略不计。当ADC被内化进入肿瘤细胞后,进入溶酶体被降解,同时释放小分子毒素。这些毒素为什么有这么好的效果,很大程度也是因为它引起很好的旁观者效应,导致很多低表达抗原的肿瘤细胞也被杀死了。

 

 
4
ADC会成为下一个内卷的PD-1吗?

程增江:现在这么多人去做,ADC有没有可能成为下一个PD-1?

 

张连山:不能排除,但可能性不大。现在CDE的指导原则非常明确,如果你想做HERE2 ADC,在同一适应症,就必须要与DS-8201做头对头实验。你的ADC必须要解决前辈所不能解决的问题。

 

每家PD-1、PD-(L)1的数据都有差别,但实际效果都差不多。HER2和它是有天壤之别的。如果你的ADC能迭代前一款,那就不会形成内卷。

 

程增江:但是开发空间就那么多,无论是适应症,还是从末线前移到一线,“坑位”有限。过多开发,最后可能有很多药胎死腹中。我认为应当引起大家关注。

 

张连山:其实现在做药,资本市场、医药公司都比以前冷静、理性得多。立项时候,就应当充分考虑到这些风险。如果说很难形成差异化竞争优势,在我看来至少临床前可以选择放弃这一项目。

 

很多真正的差异化,都是要在临床实验中实现的。更进一步说,如果在临床实验中,找到一个新方法,能够解决一个新问题,那就会带来一个新空间和新市场。

 

 
5
AI制药是未来趋势吗?

程增江:我们曾对AI制药寄予很多希望。我相信你也做了很多思考,AI对新药开发究竟有何价值和作用?

 

张连山:目前来看,AI和制药的融合还是不够的,其中有很大待发展空间。

 

首先作为一种工具,AI永远替代不了人。这是一个大前提,在此基础上,再去理清做药的思路。相比其他行业,我们制药工艺的自动化程度目前还是做得远远不够。

 

从源头到后期开发,AI如果能充分融合到制药流程中,会显著提高药物的开发效率、降低经济成本。最终受惠的还将是广大患者。

 

程增江:恒瑞在这方面用得多不多?进展怎么样?

 

张连山:我们5年前就开始做这件事了。目前进展虽然不尽人意,但我们还会继续坚持做的。无论如何,始终要以开放的心态拥抱新的技术。

 

 

 

END

 

 

2023深圳国际生物医药产业创新发展大会】

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