生物制药中心崛起版图:博弈、互鉴与妥协


 

2023年,中国创新药行业开始了“坎坷的复苏”。越来越多刚从寒冬中走出的新一代创业者,选择奔赴海外。如果这是中国制药业开拓全球价值的写照,那么,逐渐崛起的生物制药产业中心,则承载了另外一部分全球化愿景。

 

当然,并没有一种策略是必然成功的,“全球化”故事的内在戏剧性尤其难以把握。

 

已知的是,各地的政策制定者根据全球生物制药网络(GPNs)研究来制定医药行业发展战略,以管理经济价值和健康价值的平衡,但其在全球网络中的战略定位,随时可变。而制药企业,作为难以被绕过的势力,也会随之应变。

 

制药企业与区域战略的博弈一直存在,其中的此消彼长、起伏得失,本身就是极具借鉴意义的天然教案。借用当下流行的概念,产业发展中区域政府或国家的战略角色有独特的“MBTI”:每个战略主体,由提供者、保护者、采购者和生产者四种特质按不同比重组合而成。随着区域产业发展变迁,战略角色会不断瓦解与重生。

 

在近日加州大学圣克鲁斯分校团队的一篇论文中,我们看到了更清晰的论证。

 

研究者对美国加州湾区和波多黎各生物岛、中国粤港澳大湾区、新加坡生物城、南非开普敦mRNA中心进行案例分析,说明了每个地区的成长轨迹及政策角色组合,为出海者们提供更多区域关系信息,也为政府与生物制药产业的关系展示新的思路。

 

 

 
1

美国加州湾区

 

 

加州湾区发展战略的核心关注点在于经济价值的攫取。

 

这里汇聚了500多家生物技术公司,集合了一大批国家资助研究的大学(加州大学旧金山分校、伯克利分校、戴维斯分校、圣克鲁兹分校以及斯坦福大学),同时拥有Chan Zuckerberg Biohub等慈善机构的支持,2020-2021年吸引风险投资资金超过160亿美元,是美国乃至世界上最大的生物制药中心之一。

 

 

图1. 加州生物科技湾区地图(图源:BioSpace)

 

 

从加州湾区发展史来看,风险投资及其他推动行为(例如生物制药知识产权专利化、商业化和垄断等)是不可或缺的重要角色。这些角色逐步塑造了一个世界领先的深度金融化的生物制药资本积累中心。

 

发展初期,加州政府就对生物医药产业进行了直接和间接的投资,积极规划推动湾区成为生物制药中心,重点关注经济价值的获取。

 

为支持创新,美国联邦政府通过国家卫生研究院(NIH)推动公共资助的研究,并为交通、通信和教育机构提供资金。同时,颁布法规进一步保护经济价值获取——从 《贝多法案》(促使研究人员及其大学将公共资金资助的创新商业化和私有化的美国法律)到FDA的市场独占期规则,再到TRIPS协议以保护知识产权。

 

另一方面,政府采购由湾区公司开发的诊断和治疗药物,对于提升经济效益也起到了重要作用。然而,大药企畅行无阻的市场,逐渐暴露出一些问题。

 

Biktarvy是一个典型案例。作为一款由湾区公司吉利德申请专利并用于艾滋病治疗出售的药物,其在2021年医疗保险和补助支出方面排名第七,政府为每个受益人的支出平均为3.18万美元,在美国创造了220亿美元的销售额,占吉利德总收入的37%。

 

经济效益背后,一个潜藏的问题浮出水面——政府用于采购的巨额成本转化成为了私人利润。再加上COVID-19期间Remdesivir的独家许可和垄断定价,吉利德卷入了一系列反垄断调查。在政治和公众压力下,美国政府作为提供者和保护者的角色也因此被重新审视。

 

2022年,《通货膨胀削减法案》(IRA)颁布,成为美国政府战略方向转移的重要标志。该法案将医疗保险受益人的费用分担上限设定为每年2000美元,同时责成相关政府机构与生产商就品牌药品的支付问题进行谈判。该法案受到了大型制药公司的愤怒谴责。

 

加州政府层面在更早就出现了类似的风向转变。加州州长Gavin Newsom曾是坚定不移的产业经济促进者,却在近几年的一项法律提案SB 852中,要求处方药以更公平的价格售卖,从大型制药公司手中夺走定价权,将其归还给消费者。

 

2020年9月,该法律正式签署,加州自此直接承担起了生产者的角色。Newsom启动了名为CalRx的仿制药生产计划——以低成本、透明的价格为患者提供处方药,改变药品市场。该计划生产的第一种药物是胰岛素,加州正投资1亿美元开发一种生物仿制药胰岛素产品,并在加州建立完善的药物生产线,以降低胰岛素成本。

 

 

图2. CalRx仿制药生产计划官网

 

 

加州湾区的生物医药产业集群发展依然以经济价值为中心。但是,政府也开始关注健康价值,地方政府与生物制药公司之间的战略关系被彻底改变了。

 

 

 
2
美国波多黎各生物岛

 

尽管与加州湾区的商业支持有些类似,但波多黎各生物岛的经济促进还依赖于(新)殖民地 “自由邦 ”特有的免税政策。同时,波多黎各投资管理局(PIA)和波多黎各投资局(Invest PR)在制药业的发展和经济价值的提升中也起到了重要作用。

 

波多黎各生物制药工业基地的规模非同寻常。该岛拥有大约50家FDA批准的生产工厂,可生产全球十大最畅销处方药中超过一半的产品,包括艾伯维的Humira、BMS和辉瑞的Elques、BMS的Opdivo、安进和辉瑞的Enbrel,以及拜耳和强生的Xarelto。

 

图3. 波多黎各生物岛制药工厂分布地图

 

 

2019年,该岛的生物制药出口总额超过440亿美元,其中308.9亿美元出口到美国大陆市场。生物制药行业在该岛GDP中贡献占比约30% ,创造了制造业30%的就业岗位 ,直接雇佣7.8万多人,间接雇佣数千人。

 

波多黎各生物岛在经济上取得骄人的成绩,但如今也面临着战略问题。PIA和Invest PR指出,波多黎各岛正逐渐落后于新加坡、爱尔兰等竞争对手,决策者需要效仿其他地区的战略以提高经济价值。

 

提议强调,波多黎各需要像爱尔兰那样进行集群,同时还要发展劳动力,充当领先企业的区域枢纽,并像新加坡那样为企业提供相应的政府支持。更重要的是,在吸引风险投资方面要以加州湾区为榜样——波多黎各的生物科学创业生态系统与美国其他州相比步履维艰,2016-2019年仅吸引了风险投资546万美元。

 

此外,若干矛盾在经济利益攫取的过程中陆续浮现。批判者指出,产业经济发展中的压榨问题不容忽视,包括对制药生产工人的剥削,以及政府对制药公司的巨额税收减免,造成预算短缺和日益严重的债务问题,进而剥夺了波多黎各人的基础教育、交通、住房和医疗服务权利。

 

不仅如此,生物制药生产所带来的长期的环境污染成本极高。在经历多次飓风袭击,以及Zika和SARS-CoV-2病毒的肆虐之后,更多批评的声音开始要求政府转向关注保护波多黎各人的生物公民权,而非一味地促进生物制药产业。

 

尽管饱受非议,但迄今为止,波多黎各政府的定位一直是为美国维持重要药品供应,减少对全球供应链,尤其是对中国的依赖。其战略方针仍然是获取经济价值,利用健康安全和相关生物医药采购的价值,继续促进和保护生物制药业务,以抵御中国竞争的名义从美国联邦政府获得进一步减税和补贴。

 

 

 
3
中国粤港澳大湾区

 

 

波多黎各的案例中表明,在全球生物制药发展格局中,中国已处于举足轻重的地位。

 

行业报告显示,中国在各类全球排名中迅速崛起,包括专利授权量(2019年,有11245项专利至少列出了一位中国发明人)、研发经费(2017年投入4959.81亿美元)、公司数量(约7500家)、就业岗位(估计在230万至288万之间)和首次公开募股(IPO)公司数量。

 

海外投资者从这些数字和不断增长的市场规模中,看到了巨大的增长潜力。例如,硅谷银行曾在2020年的年度报告中表示,对中国的生物医药投资机会充满信心,“在过去三年中,生物制药赛道引领了中国风险投资支持的医疗保健行业,融资达到97亿美元”。

 

相比北京、上海相对成熟的生物制药中心,中国正在聚势的粤港澳大湾区,尤其体现了生物制药发展的区域集群协同作用。

 

图4. 中国大湾区生物制药中心地图

 

 

2022年底,深圳坪山区内生物医药企业已破千家,生物医药生产企业数量占全深圳四分之一,吸引了以赛诺菲巴斯德、国药致君、新产业、理邦精密等为代表的领军企业,集聚了以普瑞金、华先医药、无微华斯等为代表的中小微创新型企业,形成生物产业集群发展态势。这一年,该地区生物产业产值近250亿元。

 

值得注意的是,该地区资产不仅限于生物医药,更包括全球科技巨头腾讯和华为、数千家高科技初创企业,以及约70家三级医院、医学院、香港全额资助的公立医院系统和发达的湾区金融产业,大湾区在专注于生物技术研究之外,可以发展数字医疗服务。

 

粤港澳大湾区显然是一个大规模的、超越行政区边界的市场状态,不仅涵盖生物医药产业和国家机构,还涉及城市区域协同发展规划。

 

需要看到,作为横跨珠江三角洲、连接香港、澳门和广东的政治经济桥梁,粤港澳大湾区的区域成员发展是不平衡的。粤港澳大湾区可以从一项经典的跨境经济计划中吸取经验——新加坡、马来西亚与印度尼西亚三地组成的“增长三角”(Growth Triangle)

 

早在COVID-19爆发前,粤港澳大湾区的生物医药产业发展规划就已聚焦于采购和生产,同时也关注通过生物制药发展创造经济价值。COVID-19之后,《2022年生物经济发展第十四个五年计划》指出,在下一个五年计划中需要更加重视健康价值。

 

与此同时,该计划也提出了通过创业和资本主义竞争实现经济增长的战略,呼吁国家“支持龙头企业牵头组建创新联合体,......鼓励生物技术领域的创新创业,支持中小微企业发展”,并设立了经济目标——到2025年,生物经济年收入至少达到100亿元(15亿美元)

 

经济目标能否与人民的健康利益实现共生发展,还有待观察,对粤港澳大湾区生物制药中心的影响也尚不明确,但未来战略方向或许能在新加坡生物城身上窥见一二。

 

 

 
4
新加坡生物城

 

 

新加坡拥有深厚的技术人才基础、强大的制造能力和蓬勃发展的研究生态系统,吸引了众多制药和生物技术公司在此落户,为全球各地的患者提供服务。

 

新加坡经济发展局(EDB)表示,自2000年以来,该局在新加坡生物制药发展方面的投资合法化上发挥了杠杆作用。新加坡生物城以One North的Biopolis生物科技商业园为中心,辐射附近的Fusionopolis、大士生物园、新加坡国立大学、市中心商业区以及其他各种科技园和诊所。

 

图5.新加坡生物城地图

 

 

新加坡生物城的目标是,通过工业、知识和公共机构投入,即所谓的“三重螺旋”(Triple Helix)支持战略,在全球范围内获取以生物制药为基础的增长,这些投入共同构成了一个“新经济”,对旧有的跨境“增长三角”进行了有利补充。

 

从一开始,新加坡的经济战略就是要成为“亚洲的生物城”(the Biopolis of Asia)

 

在国家为生物制药研究提供大量资金的支持下,新加坡的投资回报承诺正在兑现。EDB报告称,该行业目前每年生产价值约160亿至190亿美元的产品,雇用6000多名员工,为前十大制药公司中的八家(GSK、默沙东、辉瑞、诺华、罗氏、赛诺菲、艾伯维和安进)以及350多家较小的生物技术公司提供设施。

 

在2019年的世界排名中,这个只有550万人口的小国,在生物制药领域拥有近3000项专利,研发资金超过100亿美元,两家新公司在IPO中筹集了近2000万美元。

 

在将科学转化为有利可图的产品之外,新加坡生物城也提出健康价值目标,即把创新过程与健康需求,特别是亚洲的健康挑战联系起来。研究者Cathy Waldby认为,健康价值与经济价值互相捆绑,在发展过程中必定伴随着由人力资本转化为生物资本的经济利益。

 

无论如何,从国家总体战略和作用的角度来看,新加坡方法的标志性在于,强调提供基础设施支持、制定集群愿景和其他推广计划、通过颁布研究规则保护产业以促进人体试验和胚胎干细胞研究,以及为全球生物制药试验采购本地临床试验受试者,而不是直接参与药品生产。

 

这并非是国家减少了为公民提供的生物医学和公共健康保护。2020年12月,新加坡是亚洲第一个接受辉瑞COVID-19疫苗的国家。在2021年3月可以购买Moderna疫苗后,疫苗短缺现象进一步缓解。Biopolis并未受国家委托开发新加坡制造的COVID-19疫苗,而是通过预先市场采购协议进行采购。

 

在接下来南非开普敦案例中,我们可以看到,在全球生物制药生产网络的其他边缘地区,很少采用这种基于市场的采购策略。

 

 

 
5
南非开普敦中心

 

 

南非生物制药发展的条件与上述其他中心截然不同。

 

在艾滋病肆虐的重创下,南非治疗行动运动(Treatment Action Campaign)顽强地领导着全球争取可负担得起的艾滋病药物的斗争——与大型制药公司垄断和保护高药价的全球专利制度作斗争,为全球健康带来了变革。

 

南非政府努力降低抗逆转录病毒药物的治疗成本,政府采购政策成为一项主要的国家战略,所颁布的与生物制药相关的法律,一直致力于通过强制许可等措施,克服垄断定价带来的治疗准入障碍。然而,这并不意味着国家的角色可以简化为购买者和监管者。

 

随着时间的推移,南非的政策制定者也在努力促进国内生物制药的发展,例如,通过贸易和工业部(DTI)的战略工业项目计划,甚至通过一家名为“Ketlaphela项目”的国有合资企业来协调活性药物成分(API)的国有生产。

 

这形成了一种复杂的混合战略关系,国家在推广和生产方面的利益,最终与国家通过卫生部(DoH)作为负担得起的药品采购者所发挥的巨大作用发生了冲突,使不同的政府部门之间相互矛盾。

 

在降低成本方面,印度廉价非专利药供应商比DTI支持的国内生产商更有优势。因此,尽管 “Ketlaphela项目”试图通过在南非生产抗逆转录病毒药物的原料药来提高医疗安全,但却遭到了“治疗行动联盟”(Treatment Action Coalition)的批评,称其不去选择进口更廉价的印度仿制药,而是冒着提高药物价格的风险优先考虑国内生产。

 

作为一个充满争议的生物制药中心,开普敦的策略倾向于“混合”。

 

图6.开普敦mRNA技术开发和转让中心及合作伙伴分布图

 

 

在南非医学研究委员会和另一家南非疫苗生产商Biovac的支持下,该mRNA疫苗中心由开普敦的Afrigen Biologics公司负责协调,这一“地方-全球-公私”合作伙伴关系,旨在推动COVID-19疫苗在南非的商业化生产,并将相关的科学和生产知识,转让给分布在全球南部的15家合作伙伴机构。

 

非洲mRNA疫苗中心被想象成一个“枢纽-辐条”项目,并进一步将其受援国设想为“辐条”,它们将能够利用这些知识来解决COVID-19目前存在的漏洞,并为许多其他疾病生产基于mRNA的疫苗。

 

该计划仍面临诸多挑战,包括来自支持制药公司的慈善资本家的攻击,以及一旦该平台被用于治疗非COVID疾病,拥有mRNA技术专利的全球领先企业可能提起的诉讼。

 

与此同时,Afrigen的总经理正在试图说服总部设在日内瓦的全球疫苗和免疫联盟(GAVI)将来从开普敦中心进行疫苗采购。这本身就是生物制药全球采购网络的显著发展,因为GAVI最著名的就是采用慈善资本主义方法,利用慈善捐款采购疫苗,同时在全球范围内保护专利权和投资者利益。

 

即使全球采购方面的创新受到慈善资本主义阻碍,开普敦仍在追求在体制、战略和科学技术方面实现真正的创新。药品专利池(MPP)执行主任Charles Gore将该中心的前景,描述为“解决全球范围内可负担药品方面不公平现象的一剂良药”。

 

 
 
6

结论:一个更好的未来

 

 

地域政策与资本支撑的跨国药企,长期处于利益割据与相互博弈中。在此之上所形成的区域产业、资本格局,共同构成了世界生物医药成长的所有表象。

 

如何平衡经济效益和健康效益,是表象下的永恒命题。在为经济增长率欣喜的同时,我们需要观察到另外一些同等重要却每每被忽视的秩序异动,比如社会公平、劳动力权益、环境保护以及资本流向的问题。

 

一个典型的征兆是,MNC往往会为了维护垄断价格,混淆经济价值和健康价值的计算,声称未来可通过避免疾病而节省开支。因此,政策端需要做更多的工作来了解价值流向何处、流向谁以及以何种形式流出。

 

博弈之外,加州大学圣克鲁斯分校团队的研究,还总结了在生物制药领域国家主导的战略耦合对战略关系的启示。比方说,所谓的 “三重螺旋”战略将产业界、学术界和政府交织在一起,形成创新的协同效应,或者咨询公司倾向于倡导的生物制药创新 “生态系统”,都是战略耦合创新路径。

 

正如开普敦开创的新生态系统那样,放弃垄断保护、让学术界参与公共产品的生产、利用监管工具和采购战略,能促进可负担得起的药物的获取。可以发现,地区生物制药产业在全球网络中的功能定位本身是可变的,必要时寻求合适的替代方案同样可行。

 

参考资料:

1.Bio-pharma hub development in global production  networks: contrasting state policies and conjunctural  value strategies

 

2.CalRx仿制药生产计划官网 

 

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