欧洲市值第二,富可敌国的诺和诺德与他们的减肥神药


 

 

 

1923年,整整100年前,当诺和诺德的前身Nordisk Insulinlaboratorium开始投身商业化胰岛素之时,他们恐怕很难预想到,100年之后,他们的立命之本将会转向肥胖症这个领域。

 

100多年前,距离加拿大科学家发现胰岛素仅仅过去两年,丹麦诺贝尔奖获得者August Krogh和他的妻子Marie(一位患有糖尿病的医生)听说胰岛素被发现后,在Marie的敦促下,August前往加拿大寻求在丹麦生产这种救命药的研究的许可。August Krogh将提取和纯化胰岛素的技术从加拿大带回丹麦,于1923年开始了胰岛素的生产商业化。1923年3月,第一批患者接受了他们的胰岛素治疗,开启了一个世纪以来针对严重慢性疾病患者的蛋白质治疗创新。敏锐的商业头脑和当时领先的技术,决定了诺和诺德的坚实起步,以及在这个领域的统治地位。

 

可以说,诺和诺德百年来一直在糖尿病这条主导路线中上下求索,由弱到强的。

 

然而,2023年前后,在市场和政策的双重压力之下,诺和诺德的胰岛素价格显著下行,但他们的地位却逆势而上地开始一飞冲天。
 
 
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Semaglutide,富可敌国的重磅炸弹

分析师预测,Novo今年的销售额将达到2240亿丹麦克朗(334亿美元),是 2018年(推出Ozempic的年份)的两倍。Semagelutide装瓶的Wegovy和 Ozempic,预计将分别带来超过40亿美元和120亿美元的收入。单单这一款31个氨基酸(主链)的GLP-1多肽,就举重若轻地造就了相当于16个重磅炸弹的业绩,这几乎已经已经摸到“药王之王”修美乐的肩膀了(2022年全球销售额212亿美元)。分析师预测,Novo的两位数年度收益(亿美元为单位)预计将至少持续到2026年。Novo的收入预计今年将增长33%,高于之前预计的30%。它们还于近期还将营业利润目标上调了3个百分点。尽管供应受到限制,Wegovy上季度的销售额仍飙升至75亿丹麦克朗(11亿美元),超出了分析师的预期。

 

诺和诺德的王牌药物Ozempic和Wegovy今年可谓风光无两,甚至在奥斯卡颁奖典礼上都被提及,受到马斯克追捧,出现在无数的TikTok视频中,甚至还有一首专门为它们制作的歌曲。

 

盛名之下,诺和诺德的市值已经增至4142亿美元(截止2023年8月,数值超过丹麦的国内生产总值:2022年丹麦GDP为3954亿美元,富可敌国可能就是这个意思)。自2018年底以来,Novo的股价上涨了四倍多,超过了雀巢等巨头,如今它成为仅次于法国奢侈品巨头LVMH(截止2023年8月市值4219亿美元)的欧洲市值第二大公司(图1)

 

图1.诺和诺德市值走势。(图片来源:彭博社)

 

 
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造就减肥神药的北欧土壤

人口不足600万的“弹丸小国”丹麦,其实并不乏国际级大公司。除了Novo之外,马士基A/S(Maersk A/S)、乐高(Lego A/S)和嘉士伯(Carlsberg A/S),每个单独拎出来都是上得了台面的。丹麦常见的公司结构以基金会作为主要股东,这种体制让公司能够可劲儿成长而无需担心被收购,这帮助小国丹麦催生出这些全球巨头企业。在生命科学领域,这个北欧国家还拥有抗抑郁药领导者灵北制药(Lundbeck A/S,西酞普兰和艾司西酞普兰的创造者,全球有超过5亿患者服用)、Bavarian Nordic A/S(近年来唯一的MPOX疫苗生产商)和Genmab。除此之外,Ferring也是研发中心位于丹麦的大型药厂,全球排名在100以内(600万人口小国,也就相当于中国的一个三线城市,有三个半个排进全球100的制药企业:诺和诺德、灵北、辉凌、利奥)。丹麦的Ascendis的上升势头也很迅猛。

 

诺和诺德基金会是世界上最大的基金会之一,拥有1080亿欧元(1190亿美元)的资产,大约是比尔和梅琳达·盖茨基金会的两倍。它持有Novo约28%的资本和77%的投票权。20世纪90年代和2000年代初期,Novo与竞争对手合并的努力,包括将总部迁至瑞士的努力,均遭到了基金会的阻止。很多丹麦公司,如果没有受到基金会的控制,他们的技术和知识将会吸引外国金主买家,有点像英国的足球俱乐部。

 

有分析称,诺和奇迹其实在一定程度上掩盖了丹麦经济发展的问题。如果没有制药业,丹麦经济在过去一年半的时间里就会陷入停滞。

 

根据Sydbank A/S的最新计算,从2021年底到2023年第一季度,制药商已将丹麦国内生产总值(GDP)增长推高了近两个百分点。该行业目前约占经济的5%,其中Novo占据大部分。Sydbank高级经济学家Mathias Dollerup Sproegel表示,制药行业的强劲表现“掩盖”了经济其他领域的放缓。丹麦的GDP在此期间增长了近1%,但如果不包括药品,这一数字将为-1%。

 

图2.诺和诺德Wegovy。(图片来源:彭博社)

 

 
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不积跬步无以至千里的减肥神药

如今,Novo生产了世界上一半的胰岛素。虽然它也在试图开拓其它领域,例如口服避孕药和生长障碍,但糖尿病仍然是这家丹麦制药巨头的主要支柱。这就是诺和成为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)滥觞之一的原因。有趣的是,GLP-1多肽的出身并不是直接针对糖尿病的,而是另一种适应症:十二指肠溃疡,这是上世纪70年代诺和的研究对象。就像西地那非(伟哥)墙内开花墙外香一样,GLP-1多肽在20世纪80年代末,终于被引向了糖尿病的治疗,因为研究人员发现,GLP-1这种肠道激素可以刺激胰岛素的分泌,因此在调节血糖方面大有可为。

 

GLP-1多肽在被应用于2型糖尿病治疗的初期,并没有人意识到它是一座怎样的金山,将在减肥领域呼风唤雨。那个时候,肥胖症并没有被认定为一种疾病(即便现在还有人持反对意见)。肥胖的人需要做不是吃药,而是闭上嘴,迈开腿。

 

1997年,一种备受瞩目的药物组合芬芬(fen-phen)帮助数百万美国人减肥,但它后来被发现会导致心脏瓣膜损伤。虽然芬芬迅速退出了减肥药的历史舞台,但“民智已开”的患者意识到,肥胖是一种疾病,可以通过药物进行治疗和控制。在这样的大背景下,GLP-1多肽开始“不务正业”了。

 

最先进入糖尿病市场的GLP-1多肽是礼来的Byetta®,其活性物质为exenatide,来源于Exendin-4,这是一种在毒蜥毒液中发现的肽,其作用与人类肠道激素非常相似。随后Novo的Victoza(liraglutide)于2010年获批。这些GLP-1多肽在临床试验的过程中,产生了非常明显的减肥效果(这种意想不到的效果,想不被发现都不容易),于是Novo开始了GLP-1标签拓展的尝试。尤其是肥胖症在2013年被美国医学会正式宣布为一种疾病,这种官方定性的行为,为制药公司开发减肥药提供了强大的动力支持(毕竟针对非疾病的治疗剂,很有可能不被列入医疗保险范畴)。一年后,诺和在这个领域就取得了关键性的突破,他们的Saxenda(活性成分仍为liraglutide)成为首个获批的肥胖症GLP-1多肽治疗剂。虽然Saxenda的减重效果平平(5%),而且商业效果并不突出,但它的问世仍然是具有里程碑意义的。

 

2017年,在Lars Fruergaard Jorgensen入主诺和之后,每周一次的 GLP-1 糖尿病注射剂Ozempic 获得批准,并于次年上市。在意识到其减肥潜力后,Novo反手开发了一种高剂量Ozempic,专门针对肥胖症,并将其命名为Wegovy。在测试中,患者体重减轻了约15%。肥胖症患者见证了一种可以躺平减肥的神药的问世,FDA旋即于2021年6月批准了Wegovy。

 

Novo商业战略主管Camilla Sylvest表示,在获得批准的第二天,Wegovy就成为Google搜索次数第二多的商品。在推出后五周内,它的处方量就达到了 Saxenda花了四年才达到的水位。

 

 
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减肥神药面临的烦恼

成功之后,接踵而来的却是供应问题。

 

虽然Novo积累了一些库存,但很快就弹尽粮绝。诺和的美国制药承包商Catalent Inc.因注射器灌装问题被FDA盯上,导致Novo在需求飙升之际却面临着无米下锅的供应问题。

 

严重的短缺引起了肥胖症患者功败垂成的焦虑。科罗拉多州的一名妇女表示,她可能已经给100家药店打电话寻找供应品,她的丈夫开了两个半小时的车才给她弄到了最低剂量的Wegovy: 0.25 mg(折合平均一小时0.1 mg)。于是,四处求医问药的肥胖者,开始盯向了糖尿病药物Ozempic,毕竟它们的成分都是semaglutide。

 

Wegovy去年在欧洲获得批准,但由于供应短缺,长期以来仅在丹麦和挪威提供。德国是欧洲大陆最大、利润最高的制药市场,该产品于7月底开始在德国推出。丹麦八月报告称Ozempic进一步短缺,这个问题也困扰着美国的糖尿病患者,因为他们的药物被那些肥胖症患者和认为自己肥胖的无病呻吟者鸠占鹊巢了。由于短缺,Novo于5月份将美国低剂量Wegovy的供应量削减了50%,以保护已经服用该药的患者。他们于四月份增加了第二条生产线,并计划建设第三条生产线。

 

一些“断顿”患者,在此情况下开始转向复方药房购买仿制产品。如果药物短缺,这种做法在美国通常被允许。但Novo已起诉药店以阻止这种行为。

 

预计到2030年,全球将有10亿人患有肥胖症,肥胖症无疑将成为具有强烈吸引力的多金市场。诺和的供应目前主要集中在美国,美国是一个价格最高并且利润最大的市场。由于诺和在其他地方推出Wegovy的价格要低得多,因此可能会引发争议。Ozempic在美国的每月费用超过900美元,在英国约为73英镑(94美元),在德国则约为73欧元(81美元)

 

 
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诺和如何维护天下共主的地位

诺和诺德在减肥领域受到了将近40家公司的挑战,排名第一的就是礼来的Mounjaro(tirzepatide),其临床研究表明,它可以帮助患者减轻20%以上的体重,并可能于今年在美国获得批准。制药公司还在加速开发新一代的减肥药物。礼来公司的retatrutide是一种三受体共激动剂,可以在不到一年的时间内将体重减轻24%。辉瑞正在开发一种每日两次的GLP-1口服制剂danuglipron,这种小分子药物相对于GLP-1多肽具有明显的成本优势。Amgen正在开发一种实验性注射剂AMG 133,它将模仿GLP-1,同时抑制GIP激素。它的服用频率也可以低于目前的药物:每月一次,甚至实现更长的服药间隔时间。

 

作为这个领域的领先者,诺和也在厉兵秣马地开发新一代的糖尿病和减肥药产品,当Ozempic和Wegovy的专利于2031年开始到期时,诺和的下一代药物 CagriSema可能成为Ozempic和Wegovy的继任者。大约40家公司正在这个三千弱水中百舸争流。

 

除了积极扩大生产线之外,诺和诺德的另一条重要方针,就是继续在代谢领域疾病领域中“傲里拔尊”,这正印证了英特尔前CEO Andrew Grove的那句“只有偏执狂才能生存(only the paranoid can survive”的谏言。

 

诺德公司日前同意以10.8亿美元的价格收购Inversago Pharma,后者是一家位于加拿大蒙特利尔的肥胖和糖尿病治疗药物开发商,该公司拥有员工22人。Inversago最先进的药物是INV-202,这是一种口服药物,可阻断在新陈代谢和调节食欲中发挥作用的蛋白质。它在第一阶段试验中显示出减肥潜力,并正在进行针对糖尿病肾病的第二阶段测试。

 

虽然诺和诺德正面临Wegovy供应问题,但就如同当年意欲雄霸天下的秦国一样,已经具备了通过不同路线进击山东六国的能力。他们正在积极运作,试图将Inversago的新技术引入其产品管线。除此之外,诺和还在今年5月份表示,将与ElevateBio LLC合作开发针对罕见疾病以及与肥胖相关疾病的基因编辑疗法,这代表这他们从传统疗法,进入以基因疗法为代表的先进疗法领域的战略。

 

图3. Novo 正在扩大其在丹麦Hillerod的生产设施,厉兵秣马面向未来。(图片来源:彭博社)

 

参考文献:

Msika, M. Novo Nordisk Nears LVMH as Europe’s Biggest Firm by Market Value. Bloomberg. 08. 08. 2023.

 

Ring, S. Ozempic and Wegovy Demand Has Drugmaker Novo Struggling to Keep Up. Bloomberg. 10. 08. 2023.

 

Wienberg, C. Novo’s Value Surpasses Denmark GDP After Obesity Drug Boost. Bloomberg. 09. 08. 2023.

 

Waas, S. Novo Nordisk’s Growth Camouflages Weak Spots in Danish Economy. Bloomberg. 11. 08. 2023.

 

Ring, S. et al. The Weight-Loss Drug Frenzy Is Outrunning the Company Behind It. Bloomberg. 09. 08. 2023.
 
 

 

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