当科济牵手Moderna:CLDN18.2靶点上,CAR-T疗法能否突破实体瘤?


 

 

 

 
放在漫长的药物开发历史中,作为一个新晋热门靶点,CLDN18.2将要迎来走向产业化转折时刻。

 

今年6月,安斯泰来向日本厚生劳动省提交了其CLDN18.2单抗Zolbetuximab的新药上市申请。如果成功,它将成为首款靶向CLDN18.2的生物疗法。

 

Zolbetuximab呼之欲出的里程碑是长期努力的结果。早在2013年,Ganymed就曾带着这款在研药物亮相ASCO年会。3年过去,Zolbetuximab再次出现在ASCO年会时,惊艳的数据令其成为众人热议的黑马。安斯泰来随即对Ganymed发起收购,正式切入CLDN18.2赛道。而与此同时,众多大厂也纷纷入局角逐。

 

热闹是可以理解的。凭借高度的选择性,CLDN18.2在消化系统癌症中具有令人遐想的成药及商业空间。即使安斯泰来拔得头筹,Zolbetuximab身后的前景也值得各家继续下注。

 

而当下,国内的科济药业尝试给出自己的思路——CLDN18.2或许也是CAR-T疗法切入实体瘤的突破口,但与价格更“接地气”的ADC较量,前者似乎尚未能复现这类疗法在血液瘤中的碾压优势。

 

如果加上癌症疫苗,又会产生何种变化?8月21日,科济药业公布一则合作事宜,双方将在临床前研究和I期临床中,评估Moderna的实验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗与科济药业的CAR-T候选产品CT041的联用效果。

 

在去年围绕癌症疫苗的讨论中,CAR-T疗法被广泛认为是癌症疫苗的最佳拍档之一。现在,科济药业正在寻求这一问题的答案。

 

 

 
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从CLDN18.2切入

 

肿瘤的发生、发展与转移,往往是由多因素导致。但抽丝剥茧,仍然能发现一些共性。当细胞紧密连接的结构与功能异变,阻挡肿瘤转移的屏障就会受损。作为紧密连接的重要构成部分,CLDN蛋白家族有着重要的影响。

 

不同的CLDN蛋白对不同的人体组织存在偏好,这赋予了特定靶点与疾病之间的特殊捆绑关系。比如CLDN1与结肠癌的预后有关,CLDN10与肝细胞癌预后有关,CLDN18与胃癌紧密相关……

 

其中,作为CLDN18的亚型之一的CLDN18.2,一定程度称得上“很干净”——仅在分化的胃黏膜上皮细胞中表达,且在正常组织中表达有限。通常情况下,CLDN18.2隐藏于紧密连接中,但当胃上皮组织癌变后,由于细胞极性发生紊乱,CLDN18.2的表位就被暴露在外,这使得靶向药物有了可趁之机。

 

目前,在多种癌症类型中,都有发现CLDN18.2过度表达的情况,其中胃癌、胰腺癌和食管癌等消化系统大癌种更是重灾区。如以恶性程度高的胰腺癌举例,患者五年生存率只有10%,且缺乏靶向治疗途径。作为全球第七大致死癌种,其发病率仍在逐年攀升,市场价值也水涨船高——根据预测,2027年将达到近60亿美元市场空间。

 

仅胰腺癌就有如此价值,更惶论其他癌种的市场空间。出于对潜在市场的追逐,安进、安斯泰来、传奇生物、阿斯利康等跨国药企,对CLDN18.2的生物疗法跃跃欲试,孵化出各样的成药可能性,对单抗、双抗、ADC和CAR-T均有覆盖。

 

而回望CLDN18.2过去几年的交易概况,ADC占据了绝大部分比重,其中的大额交易不胜枚举:去年,科伦博泰向默沙东以9.36亿美元转让了一揽子ADC项目,石药集团向Elevation Oncology以总计近12亿美元转让SYSA1801的权益;今年2月,康诺亚/乐普生物向阿斯利康以合计11.88亿美元转让CMG901的权益。

 

更大的突破即将到来,CLDN18.2开发迎来转折点。

 

今年6月,安斯泰来向日本厚生劳动省提交了Zolbetuximab一线治疗CLDN18.2+/HER2-的局部晚期不可切除或转移性胃癌/食管胃结合部腺癌(GC/GEJ)的上市申请。安斯泰来也在美国进行同适应症申报,PDUFA日期为明年1月12日。而中国的CDE,目前也已受理该药的上市许可申请。

 

如果通过监管机构的考验,Zolbetuximab将完成CLDN18.2的概念验证,成为针对该靶点的首款靶向药物。

 

尽管产品种类不同,Zolbetuximab的消息让致力于CAR-T疗法开发的科济药业为之振奋。后者手握几款靶向CLDN18.2的项目,其中的CT041还是核心项目之一。

 

科济药业开发管线

 

科济药业在中美两地都有CT041的研究项目开展。于国内,今年年初刚刚获得CDE批准,进入确证性临床II期,位处全球实体瘤在研CAR-T的第一梯队;于美国,今年5月也启动了CT041的II期患者入组,用于治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2+的GC/GEJ患者。

 

在既往研究中,CT041在治疗胃癌和乳腺癌方面展现出光明的治疗前景。近几年,FDA和EMA分别授予其相关适应症的“孤儿药”认定。在2021年和2022年,CT041分别获得EMA授予其优先药品资格治疗晚期胃癌、美国FDA授予其“再生医学先进疗法”认定用于治疗GC/GEJ。

   

 

 
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与ADC狭路相逢

 

与在血液瘤中的一路高歌猛进相比,CAR-T疗法在实体瘤领域就显得举步维艰得多。多数情况下,人们往往习惯于同类竞品对比,但当放大视角后,就会发现站在擂台上的潜在对手并不只有一个。

 

2023年ASCO年会上,诸多CLDN18.2产品公布了最新的进展。在CLDN18.2+的晚期GC/GEJ的末线治疗中,科济药业的CAR-T疗法CT041,与ADC阵营的CMG901、SYSA1801有了横向对比的可行性。

 

根据国联证券研究所的资料,在入组患者基线类似,即平均为3线的前提下,CMG901的Ia期结果在短期数据方面获得不错的成绩:8例GC/GEJ受试者获得了较优的ORR(75%)和DCR(100%)。截至公布日,mPFS和mOS数据还尚未成熟。

 

相比之下,CT041似乎在ORR和DCR方面落后于CMG901,不过要比另一款ADC SYSA1801表现更好。另外,在中国开展的Ib/II期试验中,CT041的中位OS达到10.8月,中位PFS达到5.6月。这中间的区别在于,ADC在肿瘤末线治疗很容易产生复发耐药的情况。因此要对比两者在长期数据方面的差距,还需再观望一段时间。

 

此外,相比两款ADC产品,CT041累计获得了47例GC/GEJ患者的数据。在相关指标中,CT041也表现出较好的数据重复性。

 

而安全性方面,ADC的不良事件多集中于恶心、呕吐,CAR-T疗法则集中于细胞因子风暴。在各自的领域中,属于可控的、可处理的不良事件。

 

 

 

需要注意的是,这些数据并非来源于“头对头”研究,由于各自试验设计和受试者特征存在差异,仅凭这种比较并不能说明哪一款药物更优。

 

CT041面对的另一维度挑战是价格。以荣昌生物ADC维迪西妥单抗为例,其用于胃癌三线治疗的年治疗费用为13.7万元,在纳入医保后,患者自费每年只需要4.1万元。与之相比,背负着“百万一针”之名的CAR-T疗法还在苦苦寻求商业化放量。

 

然而,该问题并非无解。传奇生物的CAR-T疗法Carvykti于去年3月初上市,定价高达46.5万美元,折合人民币超过300万美元。即使如此,Carvykti当年销售就超过了2亿美元,今年第二季度也实现了1.17亿美元销售额。

 

除了支付环境之外,追本溯源恐怕还在疗效上的碾压。CT041的突围,也离不开这个基本点。

 

 

 
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mRNA加入“化学反应”

 

2022年,BioNTech CEO Ugur Sahin在采访放言希望在2030年前将其mRNA癌症疫苗推向市场,一度引起行业热烈讨论。癌症疫苗与现有疗法的联用,引人遐想。

 

科济药业如今加入到这场抗癌争斗中。近日,该公司与Moderna达成合作,CT041将与后者的试验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗联用,在临床前研究和I期临床中评估用药效果。

 

事实上,免疫检查点抑制剂之外,CAR-T疗法被广泛认为是与癌症疫苗联用的最佳搭档。从机理来看,两者联用能达到“1+1>2”的效果,癌症疫苗能弥补CAR-T疗法的一些固有缺点:比如单次大剂量细胞回输时会涉及到瞬时过量细胞因子分泌,从而引发CRS细胞因子风暴。

 

而与癌症疫苗联用,一方面可以几个数量级的降低CAR-T细胞单次回输量,另一方面还能通过多次疫苗免疫增强,持续维持CAR-T细胞的数量和功能发挥,延长治疗效果。至于价格,mRNA癌症疫苗的成本也远不及CAR-T疗法,并且还可以重复大量生产,具有高性价比。

 

另一家mRNA巨头BioNTech,率先对这一组合进行了验证。

 

2022年4月,BioNTech公布了CAR-T+CARVac(BNT211)联合治疗CLDN6+实体瘤的I/II期临床初步数据,疗效令人鼓舞。其中,CAR-T疗法靶向CLDN6,CARVac作为一种CAR-T细胞扩增mRNA疫苗,能选择性让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原,从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。

 

随后的ESMO年会上,BioNTech进一步更新了数据。在21名可评估疗效的难治性晚期实体瘤患者中,联合疗法的ORR达到33%,其中1人完全缓解,6人部分缓解;DCR达到67%,其中14人疾病进展得到控制。

 

特别的是,联合治疗组中的10名患者,有5名表现出了部分反应;而在仅CAR-T细胞治疗组中,这个比例是2/9,且不包括2名未接受竭耗治疗的患者。

 

当话题转回到Moderna,它的癌症疫苗组合在近期也到了里程碑节点。根据报道,Moderna的个性化癌症疫苗mRNA-4157与默沙东的Keytruda联合治疗高风险黑色素瘤患者的III期试验,在7月正式获得启动。今年4月AACR年议上公布的数据显示,相比单独使用Keytruda,该联合疗法的辅助治疗将黑色素瘤患者的复发或死亡的风险降低了44%。

 

这样看来,科济药业的这项合作,或有希望能将CT041的疗效向上再拔高一截,以及向更前线拓展。这对本国患者的治疗意义也值得侧目。毕竟,相比于欧美,我国更高发消化系统肿瘤。

 

CLDN18.2领域还会出现什么惊喜吗?业界都在企盼。

 

参考资料:

1. 重磅合作!科济药业CAR-T与美德纳mRNA癌症疫苗联合治疗实体瘤;医麦客

 

2. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy;Biomark Res

 

3.科济药业与美德纳合作以评估CT041与mRNA癌症疫苗联合治疗;科济药业

 

4.2023 ASCO:国产 CLDN18.2 创新药再露锋芒;国联证券

 

5.Moderna reveals Claudin18.2 ambitions via cancer vaccine, solid tumor CAR-T combo plans;fierce

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