关于放宽限制外商投资细胞与基因治疗行业的建议


 

 

 

国家发展改革委、商务部发布的 2021 年版《外商投资准入特别管理措施(负面清单)》(以下简称《负面清单》)于 2022 年 1 月 1 日生效,其中第九条“科学研究和技术服务业”中规定,外商“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”。这也是 2018 年版本以来,连续四年列入外商禁止的项目。

 

上述负面清单的实施对于(cell and gene therapy,CGT)产业来说影响巨大。细胞与基因治疗产业是生命医学领域最前沿的高科技赛道之一,也是一个朝阳产业,技术飞速发展,产业急剧变革,全球化竞争不断深化。随着行业对生物安全认识的深化,以及技术发展,政策环境的深刻变化,是时候重新审视和对待这一负面清单的时候了。

 
 

 

本文建议来自同写意CGT俱乐部,由派真生物CEO张超执笔。

 

 

 
1

中国细胞与基因治疗产业发展现状

 

据ASGCT的统计,2023年,全球已有在研CGT管线超2000个,并且呈逐季度上升趋势。市场大热之下,也吸引了不少投资人的目光,境内外风险投资基金对CGT初创企业的投资方兴未艾。

 

中国生物医药市场最近几年发展迅猛,特别是CGT细胞与基因治疗作为最前沿的高科技技术领域。据中国CGT领域融资交易情况显示,2020年度中国CGT领域融资总金额约为126亿美元,2016年至2020年复合年增长率达到59.3%。截止2022年5月,全球获批77款细胞与基因治疗产品,集中分布在欧美等国家,包括美国31款、欧洲16款,中国获批上市4款产品,包括2款溶瘤病毒基因治疗产品、2款CAR-T产品。

 

2023年国内细胞治疗领域在第一季度共有36款细胞疗法取得临床申报进展,包括21款免疫细胞疗法和15款干细胞疗法,其中有24项IND获得受理,14项获批IND即将进入临床。目前,全球AAV临床试验在研项目有328项,国内共有26款AAV基因治疗药物IND申报获CDE受理,其中3款进入Ⅲ期临床;此外,目前全球有7款AAV基因疗法已上市。

 

根据ASGCT 2023年Q2报告,全球基因疗法、细胞疗法和RNA疗法在研管线共3905种,其中基因疗法2075种、非转基因细胞疗法(如干细胞)828种;根据ASGCT 2023年Q2报告,2023年上半年,21家企业融资总额为13亿美元,是第一季度融资总额的两倍。

 

细胞与基因治疗的创新技术和个体化治疗方法为罕见病患者带来了新的希望,同时也为罕见病的研究和治疗策略的发展提供了更广阔的可能性。

 

CGT产业已经成为多个省市支持发展的未来重点产业。2023年2月,北京市发布了《北京经济技术开发区关于促进细胞与基因治疗产业高质量发展的若干措施》,出台了包括支持积极融入全球创新网络等支持CGT发展的一揽子支持政策。2023年3月,深圳率先宣布正式施行《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例》。《条例》要求有关部门建立便捷畅通的咨询通道,全力支持、协助企业申请细胞基因产品上市注册。今年7月,天津市人大审议通过了《天津市基因和细胞产业促进条例》,也明确以法治方式推动以创新带动资本、企业、机构、人才集聚,为创新主体和市场主体发挥优势、抢抓机遇、实现高质量发展营造有利法治环境。2023年8月上海市市委副书记、市长龚正主持召开的市政府常务会议上,已原则同意促进基因治疗科技创新和产业发展相关行动方案。

 

在这些政策支持和产学研医等领域的共同努力下,中国的细胞基因治疗产业在近几年得到了快速的发展,已有三款CAR-T新药获批上市,另有3款CAR-T新药完成了NDA上市申请,如果年内都能获批,我们无论是在产品数量、靶点还是适应症等方面均与美国一样了,从而实现了从跟跑到并排,成为了在整个生物医药领域与国外接轨最近,具备领跑的赛道之一。

 

 
2

外商投资限制政策

 

《外商投资产业指导目录(2007 年修订)》首次将干细胞列为外商禁止投资领域。

 

国家发展改革委、商务部发布的 2021 年版《外商投资准入特别管理措施(负面清单)》(以下简称《负面清单》)于 2022 年 1 月 1 日生效,其中第九条“科学研究和技术服务业”中规定,外商“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”。这也是 2018 年版本以来,连续四年列入外商禁止的项目。

 

国家发展改革委、商务部发布的《鼓励外商投资产业目录(2022 年版)》(2023年1月1日生效)中规定:“三、制造业 (十一)医药制造业 95.细胞治疗药物研发与生产(禁止外商投资领域除外)”,“98.罕见病用药、儿童专科用药的开发、生产”。

 

以上政策对干细胞、罕见病、基因诊断与治疗技术、细胞治疗药物、基因治疗药物未有明确的定义和解释。

 

 
3

外商投资限制政策带来的影响

 

 
1
影响早期融资及IPO上市规划

 

 

基因治疗行业目前仍处于发展初期,大多数科研型企业尚未实现销售和盈利。与国内投资人相比,境外投资人更愿意接受这类高风险投资,并一直是该行业重要的融资渠道。在IPO上市审核过程中,普遍采用了对股东进行全面审查的标准,实际上将“外国投资”扩展为“外资”。符合《负面清单》规定的企业在2021年之前通常通过VIE等方式在境外上市,但自2021年12月《负面清单》及相关证券监管法规出台后,这类企业基本上无法再通过境外IPO上市的途径。国内IPO上市也面临类似的问题。

 

从最初的融资开始,细胞与基因治疗行业的企业不仅不接受外资,对国内投资者的投资也要经过严格审核,担心对未来上市产生影响。这种现象严重影响了企业的融资能力,进而影响了资本对该行业的投资预期。私募股权融资在上市前的阶段也受到极大的影响,从而对该行业的发展产生了重大影响。

 

 
2
影响国外人才归国创业

 

 

许多细胞与基因治疗领域的优秀人才在海外留学期间接触到了先进技术和创新思维,并积累了丰富的知识和经验。这些人才大部分属于外籍人士(华裔或华侨),他们通常希望回国投身于该行业的发展,并为国内的细胞与基因治疗企业带来创新和竞争力。

 

然而,由于《负面清单》的限制,细胞与基因治疗行业的归国创业者面临着困境。他们往往面临着资金、市场准入以及政策支持等挑战。由于《负面清单》的影响,国内的细胞与基因治疗企业难以直接引进外国投资,这限制了人才创业者在中国市场上寻求资金支持的机会。

 

此外,归国创业者还需要面对行业的监管和法规环境。在细胞与基因治疗领域,合规性和审批程序非常重要。如果政策和监管不完善或者对外国投资有限制,那么归国人才在创业过程中可能面临更多的不确定性和挑战。

 

 
3
影响境外人才引进、股权激励

 

 

作为一门发源于国外的先进科学技术,细胞和基因治疗行业需要吸引大量优秀的外籍人才来推动技术的发展和创新。在吸引人才时,大部分创业公司通常采取现金加股权的薪酬结构。股权激励是一种激励措施,可以帮助吸引和激励人才,并与公司的成长和发展相挂钩。

 

然而,《负面清单》限制了外籍人才获得股权激励的可能性。这可能阻碍了优秀外籍人才的吸引和引进,增加了引进人才的难度。

 

 
4
影响外部合作及技术引进

 

 

在细胞和基因治疗领域最为先进的技术主要来自于美欧地区,虽然中国在细胞和基因治疗技术方面取得了一定的进展,但还未实现突破性的技术超越。这意味着中国在某些方面仍然需要与国际保持技术交流、引进和合作。

 

为了推动细胞和基因治疗药物的开发和产业的发展,中国需要与国际社区持续进行技术交流、引进和合作。这有助于汲取国际先进经验,推动本土技术进步和创新。

 

然而,很多有国际合作能力的公司在中国多属于外商投资企业,或者由外籍归国创业者控制,或者拥有境外股权激励的研发团队。中国的《负面清单》限制了这些企业快速引进和合作的速度,从而可能错失成为国际领先者的机会。

 

 
4

细胞与基因治疗行业涉及技术领域

 

细胞与基因治疗涵盖了多个技术领域,其中包括但不限于以下几个重要的技术:

 

基因传递技术:基因传递技术是将外源基因引入到患者或细胞中的技术,不涉及遗传信息收集及人体样本采集。这包括使用病毒载体,如腺病毒、透明质酸酶、腺相关病毒等,并将其转导到患者体内或体外的特定组织或细胞中。通过基因传递技术,可以递送治疗性基因、修正异常基因、操纵基因表达等,以实现治疗目的。

 

基因编辑技术:基因编辑技术是对细胞或生物体的基因组进行精确的编辑和修改。其中最著名的技术是CRISPR-Cas9系统,它允许科学家直接编辑细胞的基因序列,以纠正异常基因、靶向特定基因突变或插入新的基因序列。

 

干细胞技术:干细胞技术涉及使用多能干细胞(如胚胎干细胞和诱导多能干细胞),将其转化为特定类型的细胞,然后将其用于治疗和再生医学。干细胞可以用于修复受损组织、再生病变器官、增强组织再生能力等。

 

细胞疗法:细胞疗法是使用活体的细胞,如干细胞、免疫细胞等,进行治疗的方法。其中,CAR-T细胞疗法是一种常见的细胞疗法,通过改造患者自身的T细胞,使其能够识别并攻击肿瘤细胞。

 

此外,细胞与基因治疗还涉及到许多其他技术领域,如组织工程、基因表达调控、基因测序和分析、生物芯片技术等。细胞与基因治疗的研究和应用正在迅速发展,新的技术和方法不断涌现,以提升治疗效果和扩大适用范围。

 

 
5

细胞与基因治疗行业生物安全情况

 

 
1
细胞与基因治疗药物研发公司

 

 

细胞治疗是利用患者自身的细胞来进行治疗,其中干细胞或其他类型的细胞被采集、培养和扩增后再移植回患者体内。在这个过程中,细胞的目的是通过其自身的生理活性,如分泌特定细胞因子、修复受损组织等,从而改善患者的病情。细胞治疗不涉及在细胞的基因组中插入新的遗传信息或对现有基因进行修改。

 

虽然基因治疗涉及DNA序列和基因操作,但其主要目标是修改或纠正患者体内存在的特定基因缺陷或突变,而不是涉及遗传信息的传递。常见的基因治疗方法之一是通过导入一个健康的基因副本来修复存在缺陷的基因。这样可以恢复缺陷基因的正常功能,从而治疗相关的遗传疾病或改善患者病情。

 

不管是以腺相关病毒为代表的基因治疗药物产品,还是以CAR-T 为代表的免疫细胞药物产品,均是根据疾病类型设计插入的目的基因序列,再递送到靶向组织或器官。

 

插入的目的基因序列是一个可以公开查询及受到专利保护的,与人种遗传信息泄露没有关系,该序列的选择取决于治疗的目标和所需的功能。

 

总的来说,细胞和基因治疗的关注点在于利用细胞的生理功能或修复基因缺陷来达到治疗目的,而不是涉及遗传信息的传递或修改。这些治疗方法主要针对特定疾病的治疗,追求的是恢复或改善患者的健康状态,而不是修改个体的遗传信息。细胞与基因治疗产品针对的是疾病本身,不分群体,不涉及全基因组测序,且不存在大量遗传信息泄露的风险,对中国人的生物安全威胁很低。

 

 
2
细胞与基因治疗CDMO企业

 

 

细胞与基因治疗CDMO企业属于B2B模式,仅提供基因治疗技术服务和支持,主要面向其他生物制药公司提供基因治疗相关服务,不参与实际的治疗产品研发和应用,基因序列或质粒DNA由其客户提供,它所负责的更多的是工艺技术开发和规模生产而非临床应用。

 

CDMO企业并不掌控实际的临床应用和商业销售渠道,除生产临床试验产品外,不参与临床实验,CDMO企业受其客户控制的风险较低。

 

因此,细胞与基因治疗CDMO企业泄露人种遗传信息的风险很低,对中国人的生物安全威胁很低。

 

CDMO企业具备的工艺技术优势和先进的生产设备,有助于加快基因治疗药物的上市进程。如果负面清单对CDMO企业放开,一方面可以引进外资扩建海外基地,挣取外汇;另一方面,还可以吸引外籍优秀人才加入,建立技术优势和民族品牌。

 

 
3
国内行业监管政策日渐完善

 

 

近年来,我国医药技术监管体系愈发成熟和完善,经过国家与各级政府的不懈努力,我国在医药技术的研发和生产上已呈现出多层次全方位监管的态势,制度设计中已有充分的安全冗余,能够保证监管体系的运行稳健有效。相关的监管主体主要包括了药监局、卫健委、伦理审查委员会和科技部。

 

虽然生物安全风险较低,但在 CGT 药物研发、生产等经营活动中,将不可避免地涉及人类遗传资源的获得和使用,在人类遗传资源方面,可根据《人类遗传资源管理条例实施细则》进行前置管理和限制。

 

《人类遗传资源管理条例实施细则》(以下简称《人遗条例》)中对外方使用中国人类遗传资源做了详细的规定,其中规定:“境外组织及境外组织、个人设立或者实际控制的机构(以下称外方单位)以及境外个人不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源,不得向境外提供我国人类遗传资源。”并且对“外方单位”进行的详细的定义。

 

从科学和监管上来看,干细胞(除胚胎和生殖干细胞外)和基因治疗与其它生物药品比没有特殊的风险,全国人大常 委发布的《生物安全法》,人体干细胞、基因诊断与治疗技术均在生物安全已受到严格的监管,内外资无别。同时,作为药品,临床研究还会受到卫健委和机构伦理委员会的审核。因此,当干细胞和基因工程化细胞作为治疗药物开发时,在多维度的监管体制下, “人体干细胞、基因诊断与治疗技术”作为药品开发和使用的风险完全可控。

 

表1 行业监管法规及指导原则文件(部分)

 

 

 
6
美国对CGT行业生物安全监管

及外商投资限制情况

 

 
1
生物安全监管情况

 

 

美国对细胞与基因治疗(CGT)行业的生物安全监管相对较严格,旨在确保公众健康和安全。以下是美国在CGT行业生物安全监管方面的一些主要措施和机构:

 

1.FDA(美国食品药品监督管理局):FDA负责监管和批准CGT产品在美国市场上的使用。他们确保CGT产品安全、高效,并符合相关法规和标准。FDA制定并执行CGT领域的准入标准和规定,包括治疗的临床试验设计和进展、产品制造流程控制、质量管理和监测等方面。

 

2.CBER(FDA生物制品评价和研究中心):CBER是FDA下属的组织,负责监管生物制品,包括细胞与基因治疗产品。CBER负责制定和执行相关规定、指导方针和审查程序,评估CGT产品的安全性、质量和功效。

 

3.NIH(美国国立卫生研究院):NIH在CGT领域开展重要的研究,提供资金支持和科学资源来推动CGT技术和治疗的发展。NIH还制定伦理准则和研究法规,以确保CGT研究的合规性和伦理性。

 

4.USDA(美国农业部):在涉及动物细胞和基因治疗的CGT项目中,USDA承担负责监管的角色。他们负责确保动物源性CGT产品的安全性和合规性,并监管与动物相关的CGT研究。

 

5.CDC(美国疾病控制与预防中心):CDC在传染病防控和生物安全方面发挥关键作用。他们参与评估和管理CGT治疗中的传染病风险和生物安全问题,确保有效的防护和控制措施的实施。

 

 
2
外商投资限制情况

 

 

在美国,对于细胞与基因治疗(CGT)行业的外商投资存在一些限制和监管措施,但美国允许外商投资CGT行业,如诺华、默克、罗氏等外资企业均在美国投资了CGT行业。以下是针对CGT行业外商投资的一些主要情况:

 

1.CFIUS审查:CFIUS(外国投资风险审查委员会)是负责审查外国投资对美国国家安全的影响的机构。对于涉及敏感领域和关键技术的CGT企业,包括与国家安全相关的疗法、技术和设备等,外国投资可能会受到CFIUS的审查。CFIUS会评估外国投资是否对美国国家安全构成威胁,并可能要求外国投资者采取相应的安全保障措施。

 

2.法律限制:一些法律和法规对CGT行业的外商投资有特定的限制。例如,Exon-Florio法案(外国投资风险审查改革法案)、Antitrust法(反托拉斯法)、地方法案、Export Control(出口管制)等。这些法律限制的内容可能随着国家安全和技术保护的需要而不断演变。

 

 

 

7

放宽对外商投资限制政策的建议

 

在国新办6月14日举行的国务院政策例行吹风会上,国家发展改革委副秘书长袁达表示,中国将推出更大力度引资政策,促进内外资企业务实合作,同时合理缩减外资准入负面清单。

 

在7月25日国务院发布《关于进一步优化外商投资环境 加大吸引外商投资力度的意见》(简称“意见”)提出,积极吸引和利用外商投资,是推进高水平对外开放、构建开放型经济新体制的重要内容。

 

在关于“保障外商投资企业依法参与政府采购活动”中,意见指出,“研究创新合作采购方式,通过首购订购等措施,支持外商投资企业在我国创新研发全球领先产品。”关于加大重点领域引进外资力度方面,意见特别提到“在符合有关法律法规的前提下,加快生物医药领域外商投资项目落地投产,鼓励外商投资企业依法在境内开展境外已上市细胞和基因治疗药品临床试验,优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序。”

 

可见,在国家层面已经审时度势,开始部署合理缩减外资准入负面清单并且提出了要在细胞和基因治疗领域加大引进外资力度的具体措施。然而,对于国家针对外商“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的规定,目前仍然没有明确的文件加以解除与放宽限制。

 

为此,我们建议:

 

1.建议细化“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的具体内容,根据技术成熟度/风险程度并结合国外管理经验按等级分类管理,由国家发改委、商务部与卫健委、国家药监局、科技部(主要人遗办)等部门联合界定。

 

2.对保障人民群众健康的并以药品研发和上市为目的的细胞与基因治疗产品(即有国家药监局颁发的药物临试验通知书)允许外资投资,将上述经界定评价为低风险的技术实行白名单管理、中风险的技术改为备案类,而对高风险的技术按审批类管理。根据风险界定等级标准,调整对细胞治疗、基因治疗、基因诊断等的外商投资限制等级,例如,可根据是否要进行全基因组测序以及测序的内容来判断风险大小从而确定是否允许外资进入以及外资进入的比例。

 

3.建议解除CDMO外商投资限制或以中国公民作为实际控人的前提下,允许适当引入不参与公司运营的外资及外籍人员参与公司股权激励计划。

 

4.建议在IPO审核过程中,不应对“外商投资”进行扩大化解释,应综合考虑外资出资比例、外资层级、外资参与经营的情况、行业主管部门的监管态度等进行分析判断,为间接股东层面存在少量外资成分但外资并不参与经营的基因治疗类企业“开绿灯”,助力相关企业上市融资,为中国成为基因治疗行业的先驱添砖加瓦。

 

5.开放外资准入限制的先行试点。如果出于审慎考虑暂时无法在全国范围内放开《负面清单》中的限制,也可以选择部分地区和自贸区内先行试点,对成熟技术和风险较低的技术进行区域的放开,后续在逐步扩大地域范围以及技术范围。

 

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