管线将迎爆发:头部ADC药企的下一张大牌是IO+ADC


 
 

做药当是一件面向未来的事业,洞察趋势乃是核心。而从现在看去,未来5年仍然是抗体偶联药物(ADC)的主场。

 

入局者众,折戟者也多,在激烈的角逐中,本土ADC头部企业乐普生物显然抓住了时机——它成立于2018年,彼时CGT正欲点燃市场热情,距离Enhertu面世还有两年。经过数年耕耘,当ADC终于迎来“东方亮”,国内拥有最多在研ADC管线的乐普生物,也迎来了收获大年。 

 

今年2月,KYM(乐普生物与康诺亚合资)以总计11.88亿美元,将其自研CLDN18.2靶向ADC产品CMG901授权阿斯利康。而乐普生物于8月25日发布的2023年上半年业绩报告中,还透露了更多亮点:比如,商业化收入同比实现零的突破——CMG901的授权许可到账1.09亿元,首款上市产品PD-1普特利单抗创收4403万元。
 
另一厢,乐普生物的降本增效方面也看到了可观的亏损收窄,从去年同期的3.48亿元亏损,减少至1.41亿元。随着一系列数据亮眼的在研ADC管线走到后期,乐普生物的潜在收益空间还会更大。
 
在Biotech寻求确定性的当下,乐普生物提供了一个值得关注的研究样本。对于具体的靶点选择与适应症布局,它不错地实现了风险与收益的平衡。而PD-1不光只是跑通商业化路径的产品,更是承载IO+ADC的基石。这恰恰也是乐普生物擅长的、区别于其他竞争者的特征之一。
 
透过纷繁的表象,我们试图理清乐普生物的开发逻辑。在当下和未来,这家企业如何洞察趋势与未来,在现有的ADC格局中,乐普生物又将带来什么样惊喜?
 
 
 

 

 

1

迎接爆发的前奏

 

目前,乐普生物临床阶段在研ADC共有5款,核心项目MRG002和MRG003均处于临床后期,其他3款则处于临床早期阶段。这层次分明的两波产品进度,某种程度透露了乐普生物的开发逻辑。

 

在研管线(来源:乐普生物)

 

第一波产品属于“稳中有进”。从靶点选择来说,MRG002靶向HER2,MRG003靶向EGFR,它们已在单抗时代就经过验证,开发成药风险较小,发展成熟。

 

首先在MRG003上,乐普生物的重心在于晚期鼻咽癌(NPC)与晚期头颈鳞癌(HNSCC)这两大适应症。目前,该公司正在推进相关的注册性试验,临床进度国际范围内最快。

 

这种选择背后是以临床需求为导向。以HNSCC为例,目前在复发/转移性HNSCC临床研究中能够取得阳性结果的产品,屈指可数。原因在于,复发后的HNSCC恶性程度高,但肿瘤确诊部位分散,以及既往治疗线数不明确……诸多原因导致HNSCC创新疗法的短缺。

 

虽然详细数据得等到今年ESMO年会才揭晓,但在半年报中,乐普生物已表露出积极的数据线索——“在HNSCC II期临床研究中,观察到令人鼓舞的数据。”而如果乐普生物能在这一适应症上取得成功,那将会是全球范围内的重大突破。

 

在NPC IIa期临床中,乐普生物也观察到良好的数据。基于此,乐普生物在今年1月获得CDE对NPC注册性IIb期临床研究的批准。截至报告期,正在进行注册性IIb期临床入组。

 

另一款ADC MRG002,在HER2高表达晚期乳腺癌适应症上,乐普生物已完成注册性临床试验的患者入组,正全力向NDA阶段推进;与此同时,还在推进HER2阳性乳腺癌的III期临床研究。

 

不过光有速度是不够的。一个同质化的市场中,速度并不会带来多少窗口期,只有差异化定位才能延续产品生命。

 

在“进”方面,乐普生物选择定位差异化患者。以HER2阳性乳腺癌的II期临床为例,入组患者先前已经赫赛汀、TKI等治疗,并且后线人群还具有合并肝转的情况。而临床试验中, MRG002在肝转移的病人上也确实表现出更好的ORR率。

 

MRG002在尿路上皮癌的表现同样可圈可点。根据临床数据,相比荣昌生物的维迪西妥单抗,MRG002表现出更好的长期安全性。前者2021年成为我国首款上市的国产ADC,并被Seagen以26亿美元引入。

 

进度上,MRG002已经处在尿路上皮癌的III期临床。截至报告期,乐普生物正在推进MRG002与研究者选择的化疗方案在治疗HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性UC患者中的对比研究。值得注意的是,这些患者于先前已接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗,而之所采取这样的临床设计,也是在基于丰富治疗选择的基础上,还纳入了产品上市后便于精准定位目标患者的考虑。

 

而把视线转向第二梯队,不难发现,乐普生物在靶点选择上大胆得多。

 

比如,MRG004A靶向TF,目前全球范围内上市的15款ADC产品中,只有一款瞄准该靶点,即Seagen和Genmab在2021年推出的宫颈癌药物Tivdak;MRG001靶向CD20,用于对利妥昔单抗存在原发性/获得性耐药的非霍奇金淋巴瘤患者治疗,而针对CD20,当下尚未有上市ADC。

 

在创新靶点上的开拓能力的最好验证,莫过于来自MNC阿斯利康的11.88亿美元的认可。据悉,CMG901是首款在中美均取得IND批准的靶向Claudin 18.2的ADC。该药已表现出不错的临床疗效:在胃癌/食管胃结合部腺癌患者中,ORR和DCR分别达到了75%和100%。

 

当然,创新不止于靶点,乐普生物还布局了新的ADC技术平台Hi-TOPi 。基于创新的linker-payload平台,该公司开发出全球范围内FIC潜力的ADC候选药物MRG006A,目前已进入IND申报研究阶段。

 

 
2

IO+化疗的升级之路

 

以PD-1为代表的免疫疗法(IO),是当之无愧的肿瘤领域的基石——已应用于20多种癌症治疗,全球年销售额超过400亿元。而为进一步解决单药响应率低,扩大受益人群,联合疗法成为IO新的故事线,IO+化疗一度成为最佳选择。

 

但局面随着ADC的出现发生了变化。ADC本质是靶向化疗,其与IO的联用,将作为IO+化疗的升级版本,在未来5-10年成为肿瘤免疫的主线。

 

2022年,乐普生物成功跑出第一款商业化产品——普特利单抗。普特利单抗的意义不仅在于创收,对乐普生物这样主打ADC产品的公司来说,它有着更为深远的意义,即提供灵活的联合给药方案。

 

联合疗法正是乐普生物的擅长之处。如果说单点攻破末线治疗,是为了尽快推进MRG002和MRG003上市,那么围绕两者的联合疗法,则背负着带领它们冲向前线治疗、拓宽适应症从而实现更大的商业价值的责任。

 

在乐普生物的设想中,如果能介入早期治疗,甚至是围手术期,充分发挥ADC缩瘤快的优势,能帮助医生赢得更好的手术窗时间;术后再结合PD-1抑制剂的辅助,综合提高患者的生存获益,维持较长时间的治疗效果。

 

根据半年报,乐普生物已完成MRG003+普特利单抗联合治疗实体瘤的I期试验,以及正在推进MRG002+普特利单抗联合治疗HER2表达实体瘤的I/II期临床试验中的患者入组。

 

通过已有数据,联合疗法表现出颇具希望的治疗信号,尤其是PD-1耐药的患者也有积极响应。而最重要的一点还在于,在保证疗效基础上,联合疗法容许比单药更低剂量的ADC使用,且一定程度能够逆转PD-1的耐药问题。这无疑增加了将MRG003和MRG002推向前线的可能性。

 

乐普生物称,接受MRG002+普特利单抗联合治疗的尿路上皮癌早期患者,持续用药长达一年以上,且没有出现严重不良反应,有更宽的安全窗。在长期用药中,安全性和耐受性是必要考量因素。

 

差异化的组合方案,可以为产品赢得更大的早期市场空间。这既是乐普生物临床开发的策略,也是商业化的策略。

 

事实上,不光是与ADC联用。乐普生物也将PD-1与溶瘤病毒管线联用。CG0070是乐普生物从CG Oncology引进的一款溶瘤病毒管线,目前在美国完成了III期注册临床的入组,有望在2024年末至2025年初向FDA申报BLA。

 

回到国内,乐普生物的这对溶瘤病毒组合,于今年1月获得CDE的IND批准,处在开展治疗BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者的I期试验。如果CG0070能在美国顺利上市,可以预期,在此基础上结合本土数据,有望大大加速CG0070+普特利单抗的国内获批进程。

 

 
3

基建之后,第2个5年

 

从2018年的原点出发,向外延伸出的第一个5年间,乐普生物着重“基建”——依次完成了团队建设、管线布局、商业化落地、融资渠道以及平台搭建。在2022年,乐普生物转身为一家港股上市公司,其首款商业化产品也成功面世,用“飞速成长”形容也不为过。

 

普特利单抗对ADC产品的第二个“踏板”,来自商业化。除了为后续产品研发做收入支撑以外,乐普生物还希望通过普特利单抗跑通商业化全流程,为即将到来的ADC获批大军,做好铺垫。

 

截至6月,乐普生物已经在10多个省份的采购平台上完成了招标程序,各种销售渠道覆盖约50个城市。从2022年11月启动上市流程开始,短短8个月,普特利单抗就实现了近6000万元的销售额。这份成绩单不失为验证乐普生物的商业化逻辑的最好佐证。

 

在这个层面上,我们可以把2023年看作是乐普生物下一个5年的开始。今年上半年,乐普生物的财务有不错的改善,除了实现1.53亿元的收入突破,还看到明显的增本降效成果,亏损明显收窄——根据半年报,乐普生物的亏损已减至1.41亿元,去年同期则为3.48亿元。

 

BD合作方面,乐普生物目前正与多家MNC进行沟通。在先前CMG901交易中,乐普生物已收到1.09亿元的许可收入。后续的授权许可和普特利单抗的销售推进,均是其现金流的有力补充。

 

在这个收获的季节,乐普生物踏上了从Biotech走向Biopharma的征程。

 

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