Big Pharma和Biotech共同面临的困境:全球制药进入一个少产品的时代


 

随着新冠疫情的结束,生物医药投资盛宴也结束了。过去3年,中国Biotech异军突起,中国的Biotech一时成了全球制药巨头关注的要点。十几年的积累和三年疫情跨越,中国Biotech一条腿跨进了世界药物创新前列。虽然我们有了长足的进步,甚至成果令全球制药瞩目,但是,我们既不能摆脱全球经济的影响,也不可能一夜之间,克服掉自身发育缺陷。政府,监管和金融鼓励创新的调子不变,但是,对新药产品上市,企业融资的绳索却越收越紧。说不清是中国在影响世界,还是世界在影响中国。

 

我国的Biotech可以说是雨后春笋,跌宕起伏。政策频出,行情多变,国内支付创新,看不到希望,出海,出海,成了大家的共识。去年下半年,今年上半年的几笔NMC收购合作中国Biotech的交易,点燃了国内上千家Biotech对国际市场的向往。

 

但是,眼下的全球制药工业到底是一副什么样子?

 
 
 

2023年3月,德勤(Deloitte)全球药物创新报告给大家浇了一头冷水。报告的两张图(图-2,图-3)给出了令业界寒碜的数据。

 

Deloitte收集了全球具有代表性的20家公司(图-1)

 

图-1

 

统计了2013-2022的20家公司的药物研发R&D投资收益(ROI, Return of Investment)图-2:

 

图-2

 

新冠疫情是突发事件,去掉新冠疫情影响后,实际R&D投资回报图-3:

 

图-3

 

去除新冠因素,2022年着20家公司的R&D投资回报(IRR, Internal Rate of Return)只有0.6%!

 

需要对这两张图做出解释的是,Deloitte只统计20家公司处于late-stage管线项目,也就是说,只计算进入Phase II之后的项目。在Deloitte的报告中,用IRR(IRR与ROI计算不同,大体可以互相替代)内部投资回报代替ROI整体投资回报。

 

之所以该报告引起业界关注,是该报告的结论是‘2013年-2022年,20家企业R&D投资回报一直下降。新冠疫情催化了投资和创新的一波高潮,但是,这个高潮太短。新冠疫情并没有从根本上改变研发投资收益递减定律(The Law of Diminishing Return)

 

0.6%的投资回报,意味着制药工业R&D投资回报不但低于融资成本(Cost of capital Cost),甚至接近于0。

 

我在想,再这样发展下去,那天制药工业的IRR如果出现-100%, 会是一番什么情形?

 

疫情过后,美国制药工业遇到的“麻烦”如下:

 

1)2022年《降低通胀法案》IRA,现在美国政府已经开始就2026年的10个巨弹药物与Big Pharma谈判,大药厂的大产品定价遇到了前所未有的威胁,Big Pharma,Blockbuster,Big money的时代或许真的走到了尽头;

 

2)2030年之前大约20个巨弹药物(Blockbuster)到期,这一波专利悬崖(Patent Cliff)涉及到的药物价值大约是2600亿美元到3000亿美元,历史上前所未有;

 

3)资本逃离Biotech,涌向了更加有吸引了AI等行业;

 

4)为应付IRA, Big Pharma和biopharma调整管线,摒弃低价值或者淘汰希望不大产品,造成Pipeline极度短缺,补充Pipeline也遇到了前所未有的困难。

 

2023年3月EY analysis一篇文章,给出top 25家biopharma管线项目补充困境的图示,图-4:

 

图-4

 

图中X(replenishing rate)代表管线产品增值与同期专利产品到期损失之比。这张图要说明的是, 2010年top 25管线价值是同期专利损失价值的3.4倍,借助新冠疫情的动力,去年也达到了3.4倍,但是,由于管线短缺和创新效率递减,EY analysis预计, 2028年这一数值将出现反转,届时,同期专利损失价值将是在研管线价值1.4倍,换句话说,2028年,这25家公司专利损失将高出管线价值的40%,整体上,制药巨头管线补充能力将下降80%(从3.4x 降至0.6x)

 

从图-4可以看出,Big Pharma在新冠疫情中大赚了一笔,整个疫情期间,在研管线产品价值是同期专利损失的2-3倍。正如‘Analyzing Returns on Investment from Pharmaceutical Innovation’(Analyzing Returns on Investment from Pharmaceutical Innovation(pharmanewsintel.com)一文所说:(疫情期间)。。。药上市了,制药公司收到了钱,主管发了奖金,挣了期权,股东得到了分红和股票回购,病人有药可用。但是,产品上市,从管线中移除了价值,必须寻找新的assets填补空出的管线,填补不及时,ROI投资回报)就要降下来,长时间填不上,公司就要出麻烦。眼下的情况,填补管线,谈何容易?

 

历史总是惊人的相似,2010年前后,大批1990s上市的巨弹药物专利到期(以Lipitor为代表)。当时,好在有单克隆抗体很快填补这些化学药腾出的Pipeline空缺,Big Pharma又把一批大分子经营成了更高价值的blockbuster(以Humira为代表)

 

Big Pharma在疫情期间赚了大钱,有人说Big Pharma手里有5,000亿美元的现金,也有人说是10,000亿美元。尽管大公司眼下不缺钱,眼下的行情却对Big Pharma和Biotech形成两难。

 

大公司的难处在于为填补Pipeline,除了M&A,并没有更好的办法。但是,适合M&A的标的不多!疫情结束后,顶着IRA的降价压力,2022年的制药M&A却不太好看,47个交易,交易额也就$860亿美元,而之前5年平均交易额是$1,072亿美元。尽管疫情期间新技术,新产品捷报频传,却看不到修美乐这样的产品。

 

大公司之间的巨额M&A交易,会改变市场低迷(历史上有过),但是,好像大公司对互相之间的兼并失去了兴趣,毕竟,过去大公司之间商业文化磨合并不令人愉快。

 

大公司现实情况是,有钱,找不到好的项目,或者说,面对新方法,新技术,还没有想好经营的办法。

 

Biotech的难处在于美国大约55%的Biotech手里的现金不够两年使用,Biotech没太多的融资手段。市场的不确定性,使得Biotech(尤其是疫情期间成立)没能力通过IPO或Spac融资。去年硅谷银行倒闭(SVB)对债市造成负面影响,风险投资还在,但是,对Biotech的估值越压越低。为报团取暖,Biotech与Biotech互相之间的兼并增加,2022年Biotech之间的交易达到了总交易数的44%, 而过去5年,这一比例只有28%。

 

大公司购买Biotech的项目合作(alliance),听上去不错,是解决Biotech缺钱,解决Big Pharma缺项目的一个办法。但这种合作,大多里程碑付费milestone payment。2022年Biotech的alliance交易项目中,只有交易额的6%用于确定性的首付(guaranteed upfront payment)

 

Biotech处于谈判弱势,可供选项不多,这种交易确定性的首付可以解决Biotech的应急,但是解决不了Biotech长期和根本需求。要知道,从进入Phase I 到 Approval 成功率只有10%, FDA批准上市的药物,从1980年至今,每10个药只有2个(也有人说3个)能收回投资。10% x 20%, 一个新药从开发到赚到钱,概率只有2%!从这一点看,项目合作交易中收到Milestone全款,赚到钱,真不是一件乐观的事情。

 

大公司的谨慎和保守,也不是完全没有道理。新冠以来市场出现的新技术,新疗法,新手段,如CGT,ADC,mRNA,AI,ML。。。。眼花缭乱,EY  Analysis的Ural认为,目前市场上流行的新疗法大多基础构架、商业验证、操作平台、和制造方法都还没有成熟。更直白的说,目前Biotech要达到何等成功,才有可能获得他们最终成功所需要的资本?谁也没有底!

 

现在的情形很像上世纪90年代末和本世纪初的基因组学热潮。当时,人类基因图谱的出现,也曾为制药人带来无限遐想,华尔街就指望Biotech取代Big Pharma,成为新一代治疗创新的主力军。彻底颠覆Big Pharma,Big Drug, Big Money的商业模式。2000年专利法改变,资本对基因组学从希望变成了失望,资本的离去,捅破了Biotech泡沫(1990 -2000, 10年间美国为Biotech投资了3000亿美元)留下了一地的鸡毛。现在的这一波以CGT为代表的新技术行情,像极了当年的基因组学,但愿不要重蹈当年的覆辙。

 

现在Biotech资金短缺,对新疗法,新技术提出了挑战。AI,ML,digitalization在其他领域早已深入骨髓, 对life science的影响还处于早期, 相对其他行业,Biotech数字工具的使用已经大大滞后,这是科学,商业,法律对生命的谨小慎微造成的。但是,潜在的影响是巨大的。AI,ML,Digitalization的关键在数据,在于‘The key worlds are correctly digitalized to correct data’。

 

用BioPharmaDIVE一文,Jonathan Gardner博士的观点结束本文:

 

制药工业研发效率(R&D productivity)和社会对药物的需求不匹配,制药工业的“反摩尔定律”EROOM‘s LAW(10亿美元上市的新药数量,每9年向下翻一番)没有任何改变,药物研究投资回报一直在下降(ROI),而且速度太快,还看不到停止或缓解的迹象。另一方面,Biotech没有那么多产品可以转让。所有这些,造成了大公司补充管线的困难,文献中预计,到2030年管线补充能力可能会下降80%。

 

唯一的利好,眼下大公司手里现金充裕,中小Biotech的市值也基本跌到底了,Biotech在融资市场谈判中筹码不多,是大公司收购小公司,收购新产品,新项目,新技术,新平台的好时机。

 

面对各种不确定性,似乎大公司对技术和平台的兴趣大于对产品的兴趣。

 

新技术的发展太快,药物的定义也遇到了难题,面对‘Process is the product’的新疗法,它到底算“药”,还是算“医”?

 

眼下能看到的是,前所未有的专利悬崖和降低通胀法案IRA肯定会对制药工业带来极大的冲击,加上药物研发复杂程度提高,制药工业本身研发效率下降,管线补充将异常困难,由此,全球制药将进入一个产品减少的时代。

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