鏖战ADC:分化的三巨头不相信“阶级固化”


 

过去10年间,生物技术行业迎来两次大牛市,背后都离不开革命性药物的推动:以Keytruda、Opdivo为代表的免疫检查点抑制剂,开启肿瘤免疫时代;Kymriah等CAR-T产品完成概念验证,撑高细胞基因疗法的天花板。

 

而转入2023年,业界似乎不再大谈PD-1单抗的“内卷”格局,也暂且搁浅CGT的支付争议,倒是在另一个的创新类型上讨论得热火朝天。

 

并非新概念的抗体偶联药物(ADC),经历了2022年疯狂的交易后,仍然是2023年制药业最流行话题之一——几乎各大会议现场,抑或是新闻版面,都有ADC一席之地。这多少让人对产业格局的下一轮变革与重塑浮想联翩。

 

近期,GlobalData结合当前披露试验以及管线,展望了ADC市场格局。据其估算,到2029年,ADC在全球肿瘤治疗中的市场价值预计将超过360亿美元。其中,第一三共、Seagen、罗氏这些ADC领域的老将,在可见的未来仍牢牢把握该赛道的领先地位,但他们之间也在加速分化——2029年,第一三共或以超过100亿美元的收入遥遥领先,居于第二位的Seagen则被拉开一个身段,罗氏排名第三。

 

 
当Enhertu被树立为新的亟待超越的标杆时,平庸彷佛便是一种“罪恶”。从这个意义上说,属于ADC的故事恐怕未完待续。

 

通过深入ADC明星产品和公司的故事,我们试图抓住成功的灵魂之处在哪里——是专利、毒素还是偶联方式?在这个百花齐放时代,如何才能更好拥抱趋势?以及,这份图表中的格局是否真的无可撼动?

 

 

 
1
罗氏:ADC 2.0时代的余韵

 

 

ADC走向产业化的历史,可以从几家巨头的艰难探索说起。

 

上世纪90年代,作为首个步入临床试验的ADC,BMS的BR96-Dox最终还是没有成功走出II期。而千禧年初,来自辉瑞的Mylotarg率先迈过FDA的门槛,通过加速批准成为首款上市的ADC,用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病。

 

然而好景不长,由于稳定性差,Mylotarg在实际应用中产生了非常严重的毒副作用,最终于2010年主动退市。

 

正是在这样的背景下,如今的ADC巨头之一罗氏,带着自己的创新走到台前。Mylotarg退市的同一年,基于临床试验TDM4374g结果,罗氏递交了Kadcyla的关于HER2阳性转移性乳腺癌的三线治疗申请,但因数据不足而被拒。又经过三年探索,Kadcyla终于挤进HER2阳性转移性乳腺癌二线疗法队伍。

 

与Mylotarg相比,Kadcyla在抗体、连接方式以及毒素均有改进,增加效用同时,还减少了系统毒性风险,显著扩大治疗窗口。

 

在二线适应症获批关键试验中,Kadcyla与化疗组合“拉帕替尼+卡培他滨”进行“头对头”比较,在包括OS、PFS、ORR等各项指标中,Kadcyla的疗效都明显甩开对方。以至于后来,Kadcyla顺利上位,取代该化疗组合曾经的二线标准疗法标杆位置。

 

可以说,Kadcyla不光是引导了ADC 2.0时代,还成功开启靶向化疗的新时代。

 

2019年,Kadcyla成功获批HER2阳性早期乳腺癌的辅助疗法适应症。在与乳腺癌一线药物曲妥珠单抗“头对头”比较中,Kadcyla将3年无浸润性肿瘤复发生存率提高11.3%(88.3% vs 77%),将HER2阳性早期乳腺癌患者复发风险降低50%。

 

凭借1998年上市的曲妥珠单抗、2012年获批的帕妥珠单抗,再到近年不断取得突破的Kadcyla,罗氏的HER2靶向药版图实现了从术前到术后辅助、从一线到二线晚期乳腺癌的全覆盖。由此,罗氏稳坐乳腺癌领域的霸主地位。并在Kadcyla的帮助下,成为目前ADC销售额第一的药企。

 

跨入10亿美元俱乐部,Kadcyla花了5年,而第2个10亿美元增长量,Kadcyla只花了2年。虽然近10年不断有ADC新秀进场,Kadcyla仍牢牢把握“历史销量最高的ADC”桂冠。只不过,较早上市占据市场生态位的另一面,也已开始显现出消极意味:Kadcyla后续增长疲软,难以为继。

 

Kadcyla销售额(药渡)

 

美国生物类似药的口子尚未打开,印度却已率先推出Kadcyla的生物类似药Ujvira,价格仅为前者的20%。考虑到Ujvira仅在印度市场售卖,以及大众惯常对印度仿制药的质量、临床数据的疑虑,罗氏并没有将其视为威胁,媒体对此也鲜有关注。

 

但是,罗氏的确做出了价格让步,这一点在中国的市场上体现尤为明显。2020年,Kadcyla进入中国市场,打破国内ADC空白局面,彼时该药的年治疗费用在50万元至58万元之间。这显然无法支持其挺进医保。2020年和2021年,罗氏都在医保谈判中落空,直到2022年,Kadcyla以年费降低到11万元的条件,成功闯关。

 

面对Kadcyla的巅峰时期行将终了,罗氏未尝不想自我革新。2019年6月,罗氏推出一款靶向CD79b的三代ADC Polivy,用于复发难治大B细胞淋巴瘤。可是,Polivy的处境也难言乐观。

 

在血液瘤领域,CAR-T等新兴疗法正在展开激烈角逐,对Polivy的营收增速以及成长空间产生强有力压制。而即使是ADC赛道,Polivy的光辉也很快被第一三共提前1个月推出的Enhertu掩盖——这是又一颗闪烁的明星。

 

Polivy销售额(药渡)

 

 

 
2
第一三共:Enhertu铸就新的时代

 

 

做药不光需要耐心,还需要在数不清的失败中保持对自己选择的笃定。这一点,第一三共或许深有感触。

 

2008年,第一三共从Seagen那里获得了细胞毒素和接头技术的许可授权,遗憾的是,在双方合作的7年间,ADC项目的开发仍在原地打转。第一三共并未打算放弃,可是研发资金日益耗竭。

 

第一三共迫切需要新鲜血液的加入,因缘际会,阿斯利康随后成为了这样一个角色。

 

在罗氏Kadcyla成功上市的2013年,阿斯利康也开始着手ADC的布局:先是4.4亿美元收购了Spirogen,该公司是比传统细胞毒性药物效力更高的PBD二聚体技术早期研发者;后来参与ADC Therapeutics的多轮融资,2021年,后者也为阿斯利康带来一款成功上市的ADC产品Zynlonta——2022年销售额7500万美元。

 

入局ADC市场的阿斯利康,很快注意到崭露头角的Enhertu,以及孤军奋战的第一三共。2019年3月,阿斯利康以总计69亿美元获得Enhertu在日本以外的权益,出手可谓阔绰。只是,当时市场并不太看好这段姻缘,以至于当双方公布合作消息后,阿斯利康股价随即下跌5.9%。

 

事实证明,阿斯利康赌对了。2019年12月,Enhertu凭借DESTINY-Breast01研究的积极结果,成功获批上市,用于转移性HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

 

而在DESTINY-Breast系列研究中,值得关注的,还有编号为DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04两项研究:前者让Enhertu在“头对头”较量中打败Kadcyla;后者使Enhertu成功获批HER2低表达乳腺癌适应症,打破了乳腺癌HER2阴阳二分法的治疗困境——HER2低表达虽占转移性乳腺癌的半壁江山,但既往临床上,它被粗略地归入HER2阴性乳腺癌类型治疗。

 

Enhertu与Kadcyla的交锋,更是代表了ADC的2.0与3.0间的迭代更替。若论这两代产品有什么关键技术差别,或许是偶联方式的改变:从原先的非定点偶联,演进到当下的定点偶联,产品的均一性和批次稳定性获得极大提升。

 

但聚焦Enhertu疗效上如何超越Kadcyla,最为重要的可能在于荷载。不乏有人认为,荷载才是ADC的灵魂,是最能显现出产品差异性的弯道。

 

具体来说,Kadcyla使用的美登素衍生物,属于是微管抑制剂类毒素,Enhertu使用的是喜树碱类,属于DNA拓扑异构酶I抑制剂。从毒性上来看,Enhertu的毒性比Kadcyla小得多,但它每个抗体上搭载的药物多,一定程度能持平直接杀伤的效果。

 

ADC毒素毒性大小比较

 

拉开两者距离的因素,很大概率来自旁观者效应。当细胞内被释放的荷载药物穿过细胞膜,与ADC内化之前就被释放的荷载药物一起,被周围或者临近细胞吸收,就能产生杀伤力。

 

对Kadcyla而言,一方面美登素衍生物是亲水性强的毒素,难以穿膜;另一方面,它使用的是不可裂解的硫醚连接子,因此无旁观者效应产生。与此相反,Enhertu由于使用疏水性强的毒素,搭配可裂解连接子,旁观者效应明显。

 

此外,Enhertu第三个比Kadcyla更优的维度,是适应症拓展的潜力。目前,第一三共已经将Enhertu适应症拓展到胃癌、非小细胞肺癌等赛道,而Kadcyla则早已宣告在这两项适应症上的折戟。

 

全球ADC药物销售额(医药笔记)

 

自从2019年上市后,Enhertu创收能力惊人——2021年销售额还是4.97亿美元,到2022年便跃升至13.17亿美元。有分析师预测,2025年之前,Enhertu销售额将全面超越Kadcyla,成为ADC的NO.1。

 

然而,Enhertu未尝没有隐忧。

 

旁观者效应的积极面,在于克服肿瘤异质性表达导致疗效不佳,比如Enhertu对抗原低表达的肿瘤细胞有效;另一方面,也容易引起非肿瘤组织的毒性问题。Enhertu在研究中引发的间质性肺炎问题,不失为一项严重的安全性隐患。这也为后来者留下超越空间。

 

 

 
3

Seagen:技术元老的突围战

 

 

成立于1998年的Seagen,当属ADC领域的元老公司之一。

 

在近20多年时间内,Seagen共推出3款上市的ADC药物——Adcetris、Padcev、Tivdak。在其他ADC产品中,比如罗氏的Polivy、吉利德的Trodelvy……,也能看到Seagen的技术专利,甚至Enhertu的成功也有Seagen出的一份力。

 

Enhertu上市前1个月,Seagen曾一纸诉状将第一三共告上法院,诉称Enhertu诸多结构技术有从自家专利改动过的痕迹。在两年多的较量中,法院最终认定,Enhertu侵权了Seagen的美国专利10,808,039(蛋白酶可裂解子专利),第一三共为此需向Seagen赔偿4180万美元。

 

Seagen后续还索要Enhertu的运行特许权使用费,只不过,它和第一三共的合同彼时已过诉讼时效,未能如愿。

 

 

Adcetris、Padcev、Tivdak全球销售额变化(单位:亿美元,药渡)

 

瓜分Enhertu的收益的动力,除了专利保护以外,也来源于Seagen突破瓶颈的欲望。

 

作为Seagen创收主力的Adcetris,是当前销售排名第二的ADC,也是近40年来FDA批准的首款用于难治性霍奇金淋巴瘤的一线治疗药物。现阶段,Adcetris在全球已获批6项适应症,可是销售额也才刚破十亿美元大关。

 

雪上加霜的是,Adcetris还正遭受着市场的挤压,而且是来自有“广谱抗癌”名头的PD-1抑制剂。

 

2023年的ASCO大会上,Opdivo与Adcetris在霍奇金淋巴瘤适应症上短兵相接。根据披露数据,Opdivo在延缓新诊断的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤方面优于Adcetris。尽管尚未产生出OS——这是评估癌症的金标准——有行业人士却指出,Opdivo组表现出的PFS优势和有力的安全性,有助于其瓜分霍奇金淋巴瘤的一线蛋糕。

 

其他的商业化产品,诸如与安斯泰来合作的Padcev目前销售增速乐观,Seagen自己的产品增幅同比增加32%。但问题是,Padcev销售基数较小,短期内恐怕难以接棒。

 

Seagen也另谋出路,寻求外部合作。2021年,Seagen与荣昌生物签署合作协议,以总计高达26亿美元价格,引进后者的维迪西妥单抗。彼时,维迪西妥单抗在尿路上皮癌适应症上展现出明显的疗效,且国外暂时还未有同类产品。

 

不过,联姻故事的高潮还当属今年上半年辉瑞的出手。

 

在ADC领域,辉瑞只有两款产品:上文提及的被迫退市后又于2017年再度获批的一代ADC Mylotarg,以及另一款二代ADC Besponsa。得益于COVID-19中的大赚,这家2022年营收突破千亿美元的巨头选择高调入场。

 

3月,辉瑞宣布将以总价430亿美元收购Seagen。相比后者300多亿美元的市值,此次收购溢价有33%。或许,辉瑞除了想一口吃成大胖子——在ADC领域异军突起,同时也看好Seagen的管线与自有产品的配合可能性。就像罗氏在乳腺癌的多层次布局,辉瑞也尝试在特定疾病领域打造自己的产品梯队。

 

这次豪赌一度令人担忧,不仅是FTC反垄断调查介入带来的风险,更重要的是Seagen的未来能否兑现。

 

好在近期,Seagen小分子药物Tukysa与Kadcyla联用在晚期HER2阳性乳腺癌III期试验中获得成功,为这笔天价收购带来更大的确定性。乐观地看,如果能持续取得监管成功,Seagen将有望在2030年为辉瑞贡献超过100亿美元的收入。

 

辉瑞与Seagen互相协同的管线(光大证券)

 

 

 
4

展望未来:当我们在谈论ADC时

 

 

ADC的股热度仍未消退。细究ADC的热门靶点,不难发现业界多集中于HER2、Trop2等已经经过验证的成熟靶点上。因此,有人担忧ADC的繁荣泡沫迟早破裂。

 

来自监管的信号,证实了此言并非空穴来风。无论是CDE还是FDA,相关指导规则日趋明确。比如今年5月,Byondis的HER2 ADC SYD985上市申请就被FDA打回,很大原因在于,HER2阳性乳腺癌上,SYD985并没有比Enhertu更优秀。

 

但口子变窄并非无路可走。一些探索仍在继续,比如看向肿瘤外的自身免疫、感染等领域,抑或根据当地特有的疾病谱开发更适合本土市场的ADC。而从ADC整体来看,目前有两大趋势,分别为IO+ADC联合治疗替代化疗,以及治疗前移到新辅助和辅助阶段,它们也为后继者仍提供了可期的探索空间。

 

另外,前述Seagen与第一三共的专利纠纷,也值得警醒。ADC的结构主要牵涉三部分专利,专利则构成了壁垒,一定程度上,专利授权金反而成为产品间最大的成本差异。

 

这一轮ADC的浪潮中,我们看到Enhertu是如何势不可挡。当下一轮技术革命来临,恐怕今日Kadcyla面临的挑战又会在Enhertu身上重现。但发展进程总是这样:在螺旋上升中,不断趋于认知和能力的极限。此间,赛场格局将被重构,抓住机遇的创新者才能存活下来。

 

 
参考文献:

1. ADC大战一触即发,罗氏“赫赛莱”医保价流出,降价57%?;健识局

 

2. 阿斯利康ADC布局雄心;佰傲谷

 

3. Seagen与第一三共的专利纷争,一场风险的必然发生;氨基财经

 

4.Daiichi Sankyo will remain dominant in ADC market for oncology treatments, forecasts GlobalData;GlobalData

 

 

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