程增江对话朱迅:证监会“新三条”后,创新药投资逻辑会如何改变?


 

历史就这样在我们眼前发生。

 

一个月前,证监会一连发布三条政策扶优限劣,其中明确指出,将“阶段性收紧IPO节奏”“适当限制破发、亏损上市公司再融资”“规范股份减持行为”“降低融资保证金比例”。

 

这些细则施行后,企业上市并快速退出套现几乎不再可能。在一些“拆东墙补西墙”的故事中,东墙日渐牢固,也有许多西墙化为泡影。业内人士达成共识,不破不立,这一次,创新药行业泡沫将进一步出清。

 

作为政策对资本和行业的调控,“新三条”是创新药行业大潮中的一阵风,未必决定长期方向,却能暂时推波助澜,可见一斑。但无论是从前、现在,还是将来,形塑创新药行业新逻辑的道都不止一条,道与道之间相互呼应、交流,同时又不乏斗争。小到一家Biotech的生存与毁灭,大到全球创新药行业的瓶颈与复苏。Biotech与大型药企憧憬、焦虑,一些希望开始沦为失望,一些预言的恐惧成真,也有一些意想不到的机遇在未被看见的地方冉冉升起。

 

这些现实,都曾或多或少验证了“圈内老兵”朱迅对于宏观趋势的判断及微观领域的洞察,他在市场狂热时居安思危,又在黄金时代接近尾声时掷出新的预测。他年年强调,“在充满机会的年代,最大的机会不是机会本身,而是打破昨天的逻辑,把握今天的逻辑,洞悉未来的逻辑”。那么,在风云莫测的今天,创新药行业逻辑又有哪些新变化?

 

以下为同写意程博士与朱迅博士的对话整理后。

 

 

 

1
即使没有“新三条”

新药投资衰退依然会持续

 

同写意:创新药行业衰退已经持续两年多了,证监会新发布的监管政策让创新药投资雪上加霜。

 

朱迅:代表全球生物医药创新风向标的纳斯达克XBI指数至2021年2月8日大幅下行以来现仍然低迷。资本已经认清了Biotech,开始纷纷离场,击鼓传花的套利逻辑行不通了。即使证监会没有发布“新三条”,衰退依然会持续。

 

政策端变动频繁,第五套科创板几乎关停;港股18A已发行公司的股价与一级市场倒挂、新发公司的频频破发;北交所新一轮改革揭开帷幕,发行底价制度或将退出历史舞台,官方希望提升估值水平等等。但经过此前在港股18A和科创板上市企业的表现,资本已经看清了,B轮以后的投资都会很谨慎,今后很难再有人接盘。

 

同写意:中国创新药市场旧有逻辑的结束已成必然趋势,美国纳斯达克有这样的问题吗?

 

朱迅:几乎没有。纳斯达克背后每年有1500-2000亿美元的行业资本,同时存在大量收购兼并和项目交易,这是美国Biotech赖以生存、能够发展的根本,而中国近几年才稍微有了一点。另一方面,今年上半年纳斯达克清盘的公司有50多家,市场各方对于清盘也看得很开。

 

中国在过去十年中创新药行业逻辑不一样,过去十年,创新药公司市值被资本一轮轮炒高,创业成为套利和造富的工具。现在政策变动带来的IPO收紧,再次印证了此前我对行业趋势的研判:这一波生物药领域的创业及投资的红利已接近尾声。

 

还是那句话,生命科学及生物技术的红利、创业人才的红利、政策的红利、国内资本的红利、各地政府建园区的红利都快要结束了。

 

同写意:上次采访时您提到说,恒瑞、科伦、齐鲁等中国传统制药企业本来有机会通过license-in、买管线涌现出来,您对他们的未来抱有期待。近期,因普那布林研发失败,恒瑞与万春打起官司,恒瑞似乎想要追回2亿元首付款,您怎么看待这场交易纠纷和大药企的未来?

 

朱迅:恒瑞和万春的官司无论最后谁输谁赢,对恒瑞来说都不是好事,对以后的合作很不利。还有近期恒瑞医药宣布解散其旗下子公司瑞石生物,这两件事依然是高层的误判。作为传统大药企,合作是至关重要的,但恒瑞依然在用自己的现金流和利润来和中国几千家Biotech公司后面几千亿的投资来竞争,还是会延续两败俱伤的局面。

 

一些大药企正在进步。复星、石药、齐鲁等可能很快就会赶上恒瑞的步伐,长春高新的金赛药业利润都很可观,金赛药业去年的利润接近50亿,恒瑞才不到30亿。中国创新药企要真正转变为Big Pharma,必须要从成本中心转向利润中心,要有实打实的销售利润,或者是看某个领域的市场份额,10亿市场你能卖到5亿,这才能看出江湖地位。

 

同写意:创新药新逻辑已经形成,政策层面需要做哪些顶层设计,以帮助创新药度过衰退期,对标全球市场?

 

朱迅:第一,严格的市场准入监管,需要一套科学规范透明稳定的监管体系,在毕井泉担任国家食品药品监督管理总局局长时期,中国加入ICH跟国际接轨,这部分问题基本得到了解决。第二,严格的知识产权保护,包括专利延伸数据保护等,这一套体系在FDA已经过百十年发展,中国从中学习经验即可。

 

以上两点,中国在过去基本已经和国际接轨,但立法之后还有执法问题,执法之后还有司法、普法以及深入到人心遵纪守法的问题。

 

第三,是适当的医保支付体系。20年前,我曾提出创新药不该走国家限价,否则很可能变成高投入、高风险、低回报的模式,抑制创新药行业的发展。中国在这方面,还有很长的路要走。

 

同写意:科创板、北交所的改革不会改变中国的资本已失去信心这一现实。那么,Biotech有机会通过被收购实现资本退出吗?或者将公司或产品管线送到国际市场?

 

朱迅:资本很难再相信Biotech的故事,尤其是做me too、me better、biosimilar、fast following、in-license的公司,接下来本该走向以收并购为主的退出潮,但中国没有特别有实力的公司来进行收购兼并。而国外的大型药企,有可能选一个管线项目合作,不太可能收购整家公司。

 

现在已达成的跨国合作,除了传奇和强生合作的CAR-T产品“西达基奥伦塞”成功上市外,其他早期一波合作产品都被退货了,后续3-5年可能会迎来一波“退货潮”。

 

同写意:怎么看中国很多ADC药物并没有被“退货,现在还是交易热潮阶段?

 

朱迅:海外ADC产品线已经卡了很多,单凭ADC不会成为接棒抗体药物的抗鼎之品。但这类药物靶点太少,制药过程比较复杂。反而是RDC(放射性核素偶联药物)或许比ADC更有机会。

 

ADC领域有另外的课题需要我们注意,按理说ADC的价格应该在抗体治疗的1/3左右比较合适,但现在ADC的价格是抗体的3-5倍。另一方面,截至2020年底国内就已有近60项进行中的ADC临床试验。按靶点看,当时27项(73%)都是作用于HER2靶点。这个靶点的销售额能达到PD-1的10%-20%的已经能算很不错,这么多家企业在做,Biotech们应该想想自己的出路了。

 

同写意:您投过的Biotech,在当下“新三条”发布后如何规划下一步的出路?

 

朱迅这三年,我大概投了六七个早期的项目,有的目前已经初步获得现金流。我基本不投单纯做管线的,也不投所谓做平台但只为自家品种服务的,而是去剖析细分领域的核心问题,痛点问题,投能提供技术突破、给出解决方案并能获得与其他Biotech或Biopharm合作的公司。

 

比方说CGT领域的基因组织特异性、器官特异性、细胞特异性递送问题。在生物递送领域,我孵化了克睿基因,着重解决AAV载体的靶向递送问题,目前已经引起该领域的高度关注,并开始与看过要求合作。

 

在化学递送领域,我孵化了基于聚合物材料的聚合物纳米颗粒(PNP)提供了一种新的解决方案的百达联康,其初步测试结果显示其递送效果优于LipoMM(赛默飞生产的实验用金标准核酸递送试剂)及LNP(疫苗及药物),可广泛应用于in vitro、in vivo、EX VIVO的各种基础研究、应用研究及创新产品开发。

 

此外,百达联康其核心产品PNP还可避免除新冠疫苗外各种mRNA疫苗或产品使用LNP的专利问题。在放射性核素偶联药物领域,我孵化了专门解决核素偶联稳定性、便利性的思锘公司,其技术解决方案将对该领域带来重大影响等。

 

经过2-3年发展,这些公司的估值大概在2亿到5亿之间。走的比较靠后的鼎持生物,为兽药领域提供培养基和分离纯化介质耗材,今年年初刚完成了3亿元B轮融资,投后估值18亿,今年大概有7000万的销售,很快会符合科创板第一套上市标准的要求。后续如果销售额更高,可以上创业板。在这个领域,这家企业几乎没有竞争对手。

 

 

 

2
肿瘤免疫的红利已经过去

未来推动产业突破发展的技术还在路上

 

同写意:细胞治疗、基因治疗领域已经走到了集体降价和国产替代的阶段,mRNA赛道也炒的比较热,但您坚持说生命科学及生物技术的红利已经接近尾声了。

 

朱迅过去的50多年中,围绕生命中心法则,生物医药领域中的科研基础十分明确:DNA双螺旋、重组DNA、单克隆抗体、各种组学、基因编辑等等技术。这些基础理论和技术进步使海外创新药迎来繁荣期,也使中国创新药me too、biosimilar、fast follow随之而上,但现在,低垂的果实已经所剩无几了。

 

mRNA疫苗赛道短期不会迎来突破,早期做二类疫苗的都是肿瘤疫苗,失败了一大批。在新冠发生后,mRNA技术才卷土重来。细胞治疗挑战也很大,这是一个小众化市场,且目前始终无法突破实体瘤。基因治疗要想推出大药,必然要走向降价,降到10万美元,最后做到1万美元,这才是有价值的,基因治疗治疗罕见病未来应该有一两千亿美元的市场。

 

同写意:国内做细胞治疗的Biotech很多都在想方设法攻实体瘤。

 

朱迅实体瘤没有大家想象的那么简单。肿瘤发生过程经历四个环节:免疫耐受、免疫逃逸、免疫抑制和免疫耗竭。在免疫耐受阶段,机体自身组织发生突变,但机体无法识别,免疫系统不起作用。当突变组织逐渐扩张之后,到了第二个阶段——免疫逃逸,分泌许多因子,通过下调肿瘤特异性抗原或相关抗原的表达,逃避T细胞的特异性免疫识别。

 

在免疫抑制阶段,大部分实体瘤已经成型,结节的尺寸在1mm-5mm之间,快速生长。结节周边环境pH值降低,呈酸性,且肿瘤组织及周边处于低氧状态。细胞分裂、增生,进入周围的组织间隙、淋巴管、血管内,就像树根长入泥土一样,浸润并且破坏周围的组织。到这个阶段时,想用肿瘤疫苗治疗基本不可能,后续肿瘤将进一步耗竭机体免疫细胞。

 

同写意:那细胞治疗的解决方案应该是什么?

 

朱迅无论是CAR-T,TCR-T、CAR-NK、还是TIL,都无法绕过上述挑战,利用核酸靶向递送诱导体内免疫应答或者体内免疫杀伤细胞(如体内CAR-T)可能的路径之一。海外第一批做细胞治疗的研究者很多已经转向这方面了。

 

GCT作用方式有三种,In vitro对临床治疗没有帮助。我们目前比较多的是Ex vivo——把病人的细胞拿出来,在体外进行加工改造之后再放回体内,但这种方式很快就会产生耐受,多有复发。另外就是In vivo,在体内诱导细胞,实际上就是基因治疗,但必须进入特定的靶细胞,目前还做不到。这也是我后续布局的一个方向,基础科学技术需要突破。

 

对于其他做基因疗法的公司也是一样,做基因编辑得考虑靶向释放,在没有完全靶向释放的前提下做是没有价值的。

 

同写意:抗体药是创新药市场的重要组成部分。近些年,抗体药物形式的创新越来越多,比如热门的VEGF/Ang2双抗、BCMA/CD3双抗等等。双抗的未来能看清吗?

 

朱迅双抗未来很难撑起抗体药物。现在只有一个罗氏的血液病双抗药物能卖到几十亿美元以上,但那是一款凝血因子,和其他双抗的药学作用原理完全不同,所以可以不把它看作双抗。

 

海外许多双抗项目停止,最近就有一家大公司的CD47/CD20药物的III期临床宣告失败,我并不太看好最近热门的CD47和TIGIT靶点,CTLA-4毒性太大,PD-1已经卖出两三百亿美元了,这些靶点想赶上PD-1的百分之二三十都不容易。现在的方向我认为都很难在未来撑起像以前单抗这么大一片天。

 

可以考虑的是:第一,复杂分子、复杂靶点,例如GPCR;第二,自身单克隆抗体;第三,多克隆单抗等;第四,针对细胞内靶点的抗体等。

 

同写意:抗体药物公司可以从哪些方向找“细分领域的解决方案”?

 

朱迅在现有技术平台体系下,抗体后续发展不会太多。我和一位在英国专研自身免疫的同学共同发起了一家公司,同时我也投了一家单细胞的公司,这家公司的技术能够快速找到患者体内产生自身反应的单克隆抗体,并利用工程化流程生产,这种方式得到的抗体药物是全人的,也是针对机体内有空间结构的蛋白体系。

 

同时,通过这种方式拿到的抗体和自机体内自身本身产生的抗体,尽管都是针对靶分子的,但是由于针对的表位是不同的,所以剂量可能差别很大。另一方面,重组蛋白没办法产生的单克隆抗体,通过这个方法也可以得到很多。

 

精准用药是另一个重要方向。比如现在临床使用的丙种球蛋白能治疗很多种病,使用时在一些功能上可能有欠缺,在另一些上又有蓄积。接下来如果能把一种药物细分成8-10种药,只选用机体需要的品种,这就是精准用药。

 

同写意:在基础技术上需要突破的核心问题是什么?

 

朱迅靶向递送,提升高组织特异性、器官特异性和细胞特异性。生物学传递就是改造AAV,诺华、BMS、武田都在布局。以前的AAV进入人体后95%都被肝脏消灭,目前现在AAV只能把2%-3%的药物送到靶器官,我投了一家公司,他们经过三轮筛选之后可以进去25%,如果再提升到50%,那就能大大提高用药效率,降低剂量。一支基因治疗使用的病毒载体用量可用于10亿支左右腺病毒载体疫苗的剂量。达到细胞特异性递送的AAV载体,可以大幅降低毒副作用、提高药物疗效,并可望把生产成本至少降低1000-10000倍。

 

 

 

3

创新药的投资要关注未来疾病谱和适应症的深刻变化

 

同写意:技术突破应该不只是中国,也是全球生物医药界面临的共同课题。

 

朱迅过去一段时间,中国只批了海外近三四十年中批准的药物中最好的10%,很多领域可能国外批了100个药,但中国只批准了主要的8-10个,对中国创新药行业来说,还有很多细分的罕见适应症有待扩展。对于海外的Biotech来说,他们面临的是药已经有很多了,所以越来越多大药企、Biotech去做细分领域罕见病,同样面临着很大的挑战。

 

同写意:低垂的果实已经所剩无几。您认为双抗、ADC、核酸药物、细胞治疗、基因治疗目前都还没能推出支撑生物医药的大品种?

 

朱迅:这要看大药的标准,20年前,卖出10亿美元的就算大药。这几年美国药品价格指数大幅上涨,再加上通货膨胀,现在几乎要卖到50亿美元才能算同一个量级。由于新药价格高涨,即使卖到10亿美元,患者的渗透率也比较低,市场份额也较低。再者,我统计了2021年全球药品销售额Top100的药物,小分子占了36%,单抗占了34%,依然市场上的最主要品类,双抗和ADC只能占到2%。但我比较看好放射免疫治疗。

 

同写意:您对于疾病谱有全面的分析和梳理,此前曾表示大多数适应症超级重磅炸弹产生机会下降,现在这一看法有变化吗?

 

朱迅:总体来说,在“抗”(抗病毒、抗肿瘤等)和“降”(降血压、降血糖、降胃酸、降血脂、降血粘等)上出现大药的空间不大,这类药物已经达到了85分甚至90分,再想超越难度很大,即使只超越一点点,价格上也很难有机会。未来的大药会出现在“延缓”、“调整”、“干预”上,和寿命以及生活质量相关,比如神经退行性疾病的阿尔兹海默症、帕金森,纤维化类疾病的肝纤维化、肺纤维化等等。

 

此外,这次感染新冠也让我发现,一些常见病中尚存在未满足的临床需求。比方说,和立竿见影的退烧药、止疼药、降压药不同,嗓子疼和咳嗽这类广泛发病的领域缺少快速起效的药物,各种疾病都可能引发这些症状,这绝对是一个大市场。这也意味着,我们需要对常见的适应症进行重新检视。

 

同写意:在已有大药的适应症中,是否还能拆解出新的需

 

朱迅:进一步细分还是能找到机会的。降血压的药物并不缺,但是没有用一次顶半年的降压药,也没有专门针对患有某些特殊疾病如肾病患者的降压药,疾病之间的交互关系需要被考虑进去,既能发现新的风险,也能发现新的需求。

 

同写意:最近很火的GLP-1用于减肥领域是否也会带来新风险?似乎一部分药物开始从临床转向消费市场了。

 

朱迅:GLP-1类产品在一定程度上要通过影响食欲实现减肥,但食欲受到影响时可能会引发厌食症,进而可能导致诸如抑郁症等一系列心理疾病。同时,GLP-1用于减肥会使20%-30%的患者出现肌肉丢失的副作用,这很难用于儿童及青少年。此外,这款药物目前只能注射使用,开发口服药物面临巨大挑战。

 

说回到临床,降肝脂还没有向降血脂这样的药物。肝脏脂肪除非遇到极端情况,不然无法消耗,人类在一天三顿饭的模式下永远无法自发降肝脂,只能通过外界干预。此外,马不吃夜草不肥,现代人生活习惯导致晚上熬夜吃夜宵,迷走神经兴奋导致体内多余的糖脂转化成脂肪。因此,未来肝脂升高并伴有轻中度脂肪肝可能是人类的通病。

 

存积肝中的脂肪会被酒精或胆汁酸氧化,导致体内过氧化物的增加,诱发炎症反应,炎症将导致组织器官受到损伤,在机体的主动修复下,会出现组织器官纤维化,并有概率突变为肝癌。现在许多身材并不胖的中学生已经开始有轻中度脂肪肝了。

 

同写意:脂肪肝年轻化受到医学界关注了吗?大多数人并不会主动去检测肝脂情况。

 

朱迅:还没有引起关注。做彩超可以检测出来,但常规的体检公司数据通常不够完整,现在有企业专门从按国际标准进行居民普查做起,围绕普查对人群按照指标分级,这才能做下一步的精准医疗。还是那句话,最大的机会不是机会本身,而是打破昨天的逻辑,把握今天的逻辑,洞悉未来的逻辑,才能把握住机会。

 

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