新冠与诺奖之后,mRNA技术下一个产业爆点在哪?


 

10月2日,瑞典卡罗琳医学院宣布,将奖项授予德国生物技术公司BioNTech的卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)、美国宾夕法尼亚大学教授德鲁·韦斯曼(Drew Weissman),“他们在碱基修饰方面的发现促进了新冠mRNA疫苗的有效开发”。

 

这是蛰伏数十年的基础科学一朝大显身手拯救世界的技术英雄主义故事。2005年,卡里科和韦斯曼发现用假尿苷替换mRNA中的尿苷,可有效抑制外源mRNA注入哺乳动物体内时引起的炎症反应,解决了高免疫原性的问题,且能提高相关蛋白的表达量。这为后来 BioNTech和Moderna开发新冠疫苗BNT163和mRNA-1273搬开了一块挡路石。

 

十五年后,新冠突袭,两款mRNA疫苗以创造历史的速度被迅速开发、大面积应用,它们向所有人证明了mRNA的成药性、较低剂量时LNPs递送系统的安全性,让mRNA药物从概念变成现实,并一举打通了从研发到商业化的路径。

 

新冠之于中国mRNA赛道同样是一只巨大的吞金兽,它将过去三年里绝大部分的投向mRNA的钱虹吸进了SARS-COV-2管线上,但让所有人失望的是,百亿人民币的投入换来的是只有石药一款新冠mRNA疫苗在感染潮之后获批。

 

但这算不上mRNA的起点。在新冠之前,研究者们为将mRNA制成药已经钻研了数十多年,这些早期临床研究多聚焦在肿瘤与病毒性传染病领域,比如诺奖得主韦斯曼曾致力于开发艾滋病mRNA疫苗。

 

更不是终点。5月,Moderna首席执行官Stéphane Bancel接受采访时表示,这家在新冠疫情中大放异彩的biotech未来将成为一家伟大的罕见病公司。在它的48条在研产品中,有6个药物是针对丙酸血症、甲基丙二酸血症、VonGeirk病、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、苯丙酮尿症及Crigler-Najjar综合征1型(CN-1)等罕见病症。而在BioNtech的四十多条管线中占比最多的适应症是实体瘤。

 

10月4日,复旦大学附属华山医院感染科张文宏教授点评今年诺奖时称mRNA疫苗技术落地是人类文明史上的又一次“盗火”,它标志着人类掌握了直接输注核酸在体内表达所需要的疫苗成分或者其他疾病治疗所需要的蛋白组分(的技术),对于肿瘤性疾病、遗传性疾病、免疫性疾病,将带来极大的前景。

 

举世瞩目的诺奖和意外的新冠之战过后,mRNA技术一转身又回到了初始设置的漫漫征途中。

 

 
1
下一站,肿瘤

 

据同写意不完全统计,Moderna、BioNTech、CureVax以及中国的斯微生物和新合生物等几家公司均有进入临床或申报临床的肿瘤疫苗产品,针对的适应症包括黑色素瘤、头颈部鳞癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌等。

 

mRNA肿瘤疫苗分为针对肿瘤相关抗原(TAA)的通用型疫苗和针对肿瘤新生抗原(Neoantigen)的个性化肿瘤疫苗。其中,得益于近几年新生抗原的发现,个性化肿瘤疫苗发展最快,已经有产品在美国和欧洲进入3期临床。

 

今年2月,Moderna开发的个性化肿瘤疫苗mRNA-4157联用默沙东PD-1单抗Keytruda用于高危黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗获FDA突破性疗法认定;7月,这款联合方案正式进入3期临床,也是全球首个进入3期临床的mRNA肿瘤疫苗。突破性疗法认定基于产品IIb期研究的积极数据:相较于单用Keytruda,联合疗法复发或死亡风险降低44%;12个月无复发生存期(RFS)比例为83.4%,Keytruda治疗组为77.1%;18个月的RFS分别为78.6%和62.2%。

 

在斯微生物创始人、董事长兼首席执行官李航文博士看来,Moderna的mRNA-4157已经获得FDA突破性疗法认定,一旦获批影响可能像新冠疫苗一样大。且获得诺贝尔奖之后,对个性化肿瘤疫苗获批可能也是个促进。他认为首款肿瘤疫苗产品有望在一两年内即获批上市。

 

再来看看另一家进度较快的公司BioNTech(今年的诺奖得主Katalin Karikó在公司中担任RNA蛋白替代疗法的高级副总裁和终身顾问),该公司有4款肿瘤疫苗进入临床2期:个性化肿瘤疫苗BNT 122有两项研究进入2期,分别为联合Keytruda治疗黑色素瘤,单药治疗结直肠癌;其他3款为通用型肿瘤疫苗,BNT116与再生元的PD-1单抗cemiplimab联用治疗非小细胞肺癌,同样联用cemiplimab的BNT111用于晚期黑色素瘤治疗,BNT113联用Keytruda治疗HPV16+头颈癌。

 

从管线的布局来看,mRNA肿瘤疫苗与PD-1/L1抑制剂的联用显然是一个重要趋势和方向,这是两个热点领域在联合用药的大趋势下的碰撞,碰撞的结果似乎还不错。

 

实际上,肿瘤疫苗的开发早早进入视野,但由于此前产品效果并不理想,几经浮沉,这也是mRNA肿瘤疫苗必然要面临的挑战。

 

“过去肿瘤疫苗遇到的一个问题是它的效果不是太强,但是因为mRNA肿瘤疫苗可以诱导非常强劲的细胞免疫,而细胞免疫对于治疗性的肿瘤疫苗又至关重要,所以,mRNA肿瘤疫苗还是会被看好。”李航文告诉同写意。

 

瑞羿奥纳生物董事长杨海涛博士向同写意解释,可以通过设计mRNA序列制成包含多个表位的抗原,它进入人体后可以调动多个基因同时表达,进而提高相关免疫因子表达量,激活免疫细胞,解决免疫耐受,增强T细胞的寿命,这些特性使得mRNA药物会提高抗体、小分子的效率。

 

新合生物创始人王奕博士曾有一个精妙的比喻来形容肿瘤疫苗与PD1的联用,即“新抗原疫苗提供足够的子弹,PD-1负责拆掉敌军的伪装”。

 

杨海涛接触过一家瑞士公司,他们将一种多肽与PD1联用后,整体有效率提升了一倍。

 

用mRNA表达CAR可能会减少CAR-T细胞对自体细胞识别杀伤造成的脱靶效应。8月21日,月21日,科济药业宣布将与Moderna合作研究科济的Claudin18.2 CAR-T与Moderna试验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的联合治疗效果。

 

 

“mRNA单药也有想象空间,假若我们能将某癌症相关的50个突变基因都进行有效控制,并提升免疫系统特别是T细胞的功能,调节抑癌基因(比如P53)的表达,就有机会改善肿瘤微环境,这是一个方向,实现它还需要业界的努力”,杨海涛说道。

 

而谈到肿瘤疫苗整体发展,李航文表示,个性化肿瘤疫苗确实进展最快,这部分取得突破之后可以带动整个mRNA肿瘤疫苗的进展。除了个性化之外,通用型mRNA肿瘤疫苗将会陆陆续续在抗原较为明晰,靶点非常清楚的方向取得进展,比如HPV、EBV这类靶点。

 

 
2
mRNA治罕见病有何优势?

 

肿瘤疫苗之外,mRNA另一个重要的应用场景是罕见病基因治疗,或者说整个细胞基因治疗(CGT)领域都有mRNA参与的重要身影。

 

mRNA可以表达蛋白质,而且一种mRNA药物可以表达多种蛋白质。这一特性可以让其直接成为蛋白药物的替代,也可以成为CGT领域其他疗法的关键工具。

 

据李航文介绍,现在最火的基因编辑,无论是CRISPR还是单碱基编辑,都可以用mRNA来表达基因编辑器或者碱基编辑器,蛋白替代也有针对罕见病、代谢疾病等多种应用场景。

 

这些应用场景尽管不如肿瘤疫苗进度快,但是也有一些公司在这个方向上布局,部分产品进入早期临床,虽然疗效还有待验证,但也迈出了应用落地的重要一步。

 

Moderna开发了3款针对罕见病,体内表达蛋白的mRNA产品。治疗丙酸血症(PA)的mRNA-3927已经进入临床2期,mRNA-3927编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。今年5月,Moderna公布了这款产品I/II期临床研究的中期数据,16例受试者接受了mRNA-3927治疗,多数曾报告代谢失衡事件(MDEs)的患者经治疗后症状减轻或消失。另外,治疗甲基丙二酸血症(MMA)的mRNA-3705已经进入临床2期,治疗糖原贮积病Ia型(GSD-Ia)的mRNA-3745在开展I期临床。

 

与靶向药物结合可以提高递送精准度,mRNA本身容易表达,这对基因缺陷性疾病来说具有优势,杨海涛告诉同写意,新生儿代谢疾病、地中海贫血及耳聋都是mRNA可以涉足的疾病领域。

 

基因编辑方面,2017年,CureVac与CRISPR Therapeutics开展合作,开发合成Cas9蛋白的mRNA,并应用于CRISPR Therapeutics三款肝脏疾病的体内基因编辑产品中。不过,该产品的进度还处于临床前。今年2月,Moderna和Life Edit Therapeutics开展研发合作,利用Moderna的mRNA平台和Life Edit的基因编辑平台,推进针对遗传疾病的体内基因编辑疗法。

 

专注基因编辑的公司在这个方向上的布局更多、进度也更快。如Intellia公司两款进入早期临床的CRISPR基因编辑产品NTLA-2001和NTLA-2002都是利用递送系统递送表达Cas9的mRNA。开发单碱基编辑的Beam公司也在利用LNP递送碱基编辑器的mRNA。

 

“未来有诺贝尔奖的加持,如果肿瘤疫苗再有大的突破,mRNA完全可以在这些方面去发力。总结下来,mRNA技术其实是可以多点开花的,在传染病、肿瘤、基因治疗方面都会发挥重大作用。”李航文说。

 

疫苗和蛋白替代是我们更为熟悉的方向,圣诺医药创始人、总裁兼首席执行官陆阳看到的则是更长远的场景——对长期疾病的潜力,如针对阿尔茨海默病和帕金森等CNS疾病,糖尿病这类代谢疾病以及自身免疫病等。针对这些应用的场景已经有产品处于不同的临床前阶段,如利用自扩增型mRNA治疗阿尔茨海默病的尝试。

 

 
3
进击的mRNA传染病疫苗

 

新冠让世界了解mRNA疫苗,但mRNA疫苗却不会止步于新冠。

 

Nature Reviews Drug Discovery的一篇文章分析了全球31家mRNA公司的76款预防性疫苗,其中77%用于预防新冠之外的感染性疾病。

 

在新冠疫苗验证了递送系统的安全性以及病毒mRNA序列的有效性之后,开发更多预防性疫苗成为可能。

 

9月13日,Moderna宣布,其一项有6102名受试者参与的流感疫苗3期试验达到临床终点,mRNA-1010作为实验性季节性流感疫苗对甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria和乙型Yamagata产生了“比目前市售疫苗更强的免疫反应”。

 

其中期结果显示,在安全性方面,mRNA-1010组的不良反应率要高于传统疫苗组(70%vs48%)

 

杨海涛告诉同写意,mRNA药物的可用工具比新冠mRNA疫苗涉及到的要多得多。除了两位诺奖获得者发现的 N1-甲基化假尿嘧啶碱基修饰方法之外,还可以增加修饰序列、密码子,还有化学修饰。递送也不止LNPs一种解法,比如环状RNA药物可以摆脱包装系统。这些多元化组件使得降低mRNA药物副作用成为可能。

 

辉瑞的四价流感疫苗modRNA的3期试验(n=36200)预计也将于2023年取得结果。此外,GSK与CureVac、Sanofi与TranslteBio也各有一款流感mRNA疫苗在临床阶段。

 

今年年初,moderna还报告了在研RSV疫苗的3期试验的主要数据,大约37000名60岁或以上的成年人参与了该项临床,结论是mRNA-1345对RSV相关下呼吸道疾病(RSV-LRTD)的疫苗效力为83.7%,同期FDA指定mRNA-1345为突破性疗法,用于预防老年人的RSV-LRTD。

 

杨海涛认为,开发艾滋病预防性mRNA疫苗已经具备可行性了。传统HIV疫苗如重组蛋白无法解决病毒频繁变异的难题,而像新冠疫苗一样,mRNA技术可以实现快速开发、广谱表达。

 

具体的支持性技术包括,该疫苗可以像新冠疫苗一样使用皮下注射,若添加靶点,将药物靶向递送到肝、肾、肺也可实现;对mRNA来说,多基因位点共表达并不是问题,moderna的mRNA-4157可以编码34种新生抗原;在硬件技术上,mRNA可以微流控技术合成,比设计重组蛋白简单,通过生信技术模拟HIV只有9.7kb基因组并不难。

 

2022年5月的猴痘疫情掀起了一轮针对猴痘病毒的mRNA疫苗竞赛,国药集团、军事医学院、耶鲁医学院陈斯迪团队、Moderna先后宣布成功研发出针对这种基因组长197kb的双链DNA病毒的mRNA疫苗。

 

其他曾经或正在开发mRNA疫苗的非新冠类病毒感染性疾病还有寨卡病毒、人副流感病毒以及人偏肺病毒、埃博拉病毒、诺如病毒、尼帕病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。

 

新冠之后,非病毒性传染病的mRNA疫苗也相继步入临床,2021年7月,BioNTech计划在COVID-19疫苗的研发基础上,利用mRNA技术研发疟疾疫苗,同期,它还宣布将开始结核分枝杆菌mRNA疫苗的临床试验。

 

除药企之外,来自高校实验室的科学家们也在积极开发各种mRNA-LNP复合物,比如以色列特拉维夫大学的研究人员研发出一种基于鼠疫耶尔森菌的F1荚膜抗原的mRNA-LNP疫苗,并通过替换真核分泌信号、提高序列中 GC 含量、引入人类抗体片段和核苷酸修饰等方法提高针对细菌病原体mRNA疫苗的有效性;LNP专利所属企业之一 Acuitas与美国多家研究机构合作构建了一种编码疟原虫的环子孢子蛋白的自我扩增型 mRNA 疫苗。

 

 
4
中国的mRNA引擎转起来了吗?

 

并非所有mRNA疫苗都能重复mRNA-1273和BNT163的开发速度。

 

mRNA药物的两大核心,一是序列设计,二是递送系统,这是mRNA药物的基础设施。

 

国内企业没有Moderna、BioNech与CureVAC的历史积累,整体上仍处在架桥铺路阶段。行业内两大主力军——生物信息学背景的研究者旨在让序列设计更“丝滑”,疫苗及其他药物研发背景的从业者则更看重递送、管线和临床。

 

体外设计核酸序列需要筛选适合的抗原并模拟候选序列的结构、活性,这使得AI平台几乎成了mRNA企业的标配,“一条长2kb的mRNA就有成千上万种排列方式,还要添加启动子等元件,我们需要通过AI计算mRNA的二级结构,预测每一种序列的表达产物能不能被MHC(组织相容性抗原)识别,并触发、启动免疫系统”,杨海涛告诉同写意,特别是对开发个性化mRNA疫苗的企业来说,mRNA药物配备数据处理能力尤为关键,相比之下同样做个性化药物的细胞疗法更偏向手工化精细操作。

 

在这个平台起作用之前,企业需要为它投喂庞大的转录组学数据。“数据量越大,模型越丰富,算力越强,预测更准”。

 

但转录组学不比已应用多年的基因组学,更标准、可用的数据往往需要自己收集。瑞羿奥纳生物算是半AI半mRNA,杨海涛计划先搭建数据库,他们想利用mRNA技术开发一款针对前列腺癌的mRNA药物,于是他要先跟一些官方机构合作,开展社区普筛获得十几万份样本。

 

纽安津自称建立了“国内最大的新生抗原疫苗临床数据库”,同样也是建立了测序-AI辅助制药-药物开发三大平台。

 

 

杨海涛的前期布局分为测序服务及仪器、数据库及AI,这样做的目的一是积累转录组学数据,另一方面是获得现金收入用于后端研发。因为没有临床管线的mRNA企业之前不太好融资。

 

被认定为“卡脖子技术”的递送系统则是mRNA药物的大杀器。

 

2022年,脂质纳米颗粒(LNP)的发现者皮耶特·库里斯(Pieter Cullis)与卡里科、韦斯曼一起获得盖尔德纳国际奖,在mRNA递送上有突出贡献的库里斯一度也被认为可能成为诺奖的有力竞争者。但他并没有出现在诺奖名单上。

 

李航文对此的解读是,诺奖委员会可能觉得修饰技术改变了mRNA的成药性,而LNP递送不仅可以应用在mRNA上,也可以应用在siRNA上,而siRNA已经成药,有多款产品上市。

 

虽然LNP递送系统没有获得诺贝尔奖,但无法否认在mRNA的应用和发展中,递送技术起到至关重要的作用。无论是基因治疗、基因编辑,还是siRNA、mRNA,递送都是这些核酸类药物能够发挥作用的关键一环,也是这些领域能够实现转化的核心之一。而LNP是mRNA最为成熟,应用最为广泛的递送系统。

 

杨海涛向同写意分析,当下递送系统一般分为两种,一是对LNPs进行微调,这有可能会涉及专利问题,但利用合成生物学等途径进行交叉设计有可能实现自主化;二是开发外泌体、病毒样颗粒(VLP)等新型递送方案,但这些有一定难度,且新递送系统若未像LNPs一样经过验证,下游企业往往心有顾虑。

 

但他同样认为,未来不会只有一种垄断型递送系统。

 

李航文则表示,递送系统不停创新、不停投入是mRNA未来发展中的一个重点。创新一方面是开发效果更好、更安全的递送系统;一方面,在靶向递送方面需要一些突破。如斯微生物自身开发的纳米递送平台LPP就是在靶向性上的探索,不同于一般LNP更多靶向肝脏,LPP可以靶向肝外器官和组织,如肌肉注射和脾靶向。

 

新冠之后,回归常态的mRNA药物需要更多元的递送方案。“业界对递送的需求,不是单一的递送技术,或者说不仅是特定类型的LNP能解决的,我们希望未来能看到通过不同大小的mRNA序列的递送、不同组织的递送、不同疾病类型的递送,使得药物有更广泛的应用。” 陆阳说。

 

新冠是一把猛火,它让蛰伏数十年的mRNA药物成为现实,让Moderna和BioNTech得以爆发,造就了两家两三百亿美元市值的biotech。

 

国内虽未广泛接种新冠mRNA疫苗,但也曾有无数人想赌一个本土版的Moderna和BioNTech。

 

新冠之于中国mRNA赛道同样是一只巨大的吞金兽,它将过去三年里绝大部分的投向mRNA的钱虹吸进了SARS-COV-2管线上,但让所有人失望的是,百亿人民币的投入换来的是只有石药一款新冠mRNA疫苗在感染潮之后获批。

 

但不论是开发策略失误,还是经营不善,又或是时运不佳,无有效产品、头部企业上市的结果挫伤了各大小投资机构的积极性,一位投资人直言,这波热潮“产生了十亿美金级别的浪费”。

 

但征程还远未结束,作为一项尚在应用早期的新兴技术,包括三大巨头的近百条管线,也仍在摸索中前进。

 

新冠已是往事,我们或许需要换一种心情去看待mRNA,它会像其他类型的药物一样,要在肿瘤、罕见病、传染病、慢性病领域,从那些别家无法企及的临床需求中夺得一杯羹。

 

国内的mRNA企业的今天,仿佛是卡里科无人相信的昨天。而这则让人津津乐道的诺奖故事留下的最大启示便是,新类型药物的出现从来不会一帆风顺,科技的进步往往归功于微小的个人意志。

 

参考文献:
[1]专访新合生物王弈:AI+mRNA强强联合,挑战肿瘤免疫治疗新前沿.RNAscript.

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