回爱民:新冠疫苗的成功使mRNA技术升华为mRNA医学


回爱民博士

惠正奇医药创始人

复星医药前执行总裁、全球研发总裁兼首席医学官

 

 

 

人们总将mRNA与新冠、传染病绑定,但这种新modality的应用空间不止于此。

 
正如张文宏医生在点评诺奖时所言,mRNA的成药“标志着人类掌握了直接输注核酸在体内表达所需要的疫苗成分或者其他疾病治疗所需要的蛋白组分(的技术)”,这让人类在中心法则上前进了一环,“可能会带来生物医药领域的巨变”。
 
那新冠之外,最接近成熟的产业应用是什么,业界该如何看待这项被催熟的技术。带着这些问题,我们采访了惠正奇医药创始人,复星医药前执行总裁、全球研发总裁兼首席医学官回爱民博士。
 
回爱民博士在复星医药时曾主导将BNT162b2(复必泰)引入中国,并推动其在大中华区的研发及港澳台上市。从复星离任后,他创立了专注于mRNA药物的惠正奇医药。
 
此外,他还曾主导Ixazomib, Isatuximab等多个小分子及抗体药的全球研发和注册上市,以及伊莎咗咪、阿伐曲珀帕等多款创新药在中国的研发注册上市。
 
回爱民认为,技术二字已无法承重“mRNA”,它已经升华为可以防病治病的医学,即mRNA Medicine,我们应该推动mRNA医学应用落地。
 
 

 

 

 

 
 

同写意

 
mRNA疫苗的开发应用之顺利超出了许多业内人士的想象,您如何评价新冠疫苗在mRNA技术史中的位置?

 

回爱民
 

新冠mRNA疫苗研发成功,使得mRNA技术得以升华,从“mRNA技术”升华为“mRNA医学”。

 

我认为,“技术”一词已经不足以承重‘mRNA“四个字母。世上有许多技术,比如细胞培养技术,蛋白分离技术,荧光分析技术等等,多数技术多少年一直停留在技术层次,但是当一种技术真正地可以用来防病治病时,我认为这个技术就不仅仅是一种单纯的技术,而是升华为“医学”,所以我们应该推动“mRNA医学,mRNA Medicine”的发展

 

1962年人类发现了mRNA。此后,mRNA技术的成熟,mRNA医学的诞生,经历了60多年的历程,许许多多科学家不懈努力,解决了机体对外源性mRNA的攻击,提高mRNA稳定性,有效递送等难题。

 

mRNA疫苗在疫情中脱颖而出,也是科学发展使然。我个人于2020年8月预言当年年底前后会有至少一种新冠疫苗问世,也是基于对mRNA科学的笃信,认识到mRNA技术克服了许多难题,已经到了相对成熟的阶段。

 

新冠疫情促发了mRNA技术的成熟,使得这个生物技术成为拯救千百万生命的预防医学,也为未来mRNA在其他传染病预防,肿瘤治疗,蛋白替代疗法等领域的应用奠定了基础。

 

 

同写意

 
Katalin和Weissman的关键突破——核苷修饰解决了体外注入mRNA引起的炎症反应,提高了蛋白表达水平,是不是所有mRNA疫苗都会用它?其他修饰方法还有哪些?

 

回爱民
 

核苷修饰包括如假尿嘧啶核苷 (ψ), 5-甲基胞嘧啶核苷 (m5C), N6-甲基腺嘌呤核苷(m6A), 5-甲基尿嘧啶核苷酸(m5U),以及2-硫代尿嘧啶核苷 (s2U),这些广泛存在于自然界中。

 

mRNA从自然界存在的信使形式转化成临床中可应用的疗法,需要克服其稳定性差以及天然免疫激活的特点。其中假尿嘧啶核苷 (ψ)以及2-硫代尿嘧啶核苷 (s2U)被证明不被RIG-I识别从而不引起一型IFN产生。

 

在此基础上,Katalin和Weissman聚焦于mRNA疗法应用,对比所有核苷修饰形式,发现假尿嘧啶核苷 (ψ)修饰[1]使mRNA具有更高蛋白表达水平,更长表达时间以及较低的激活IFN-α产生的特点。

 

随着mRNA平台产业化的兴起,更多的研究者在此基础上发现了进一步核苷酸修饰形式(N1-Methyl-Ψ),且被成功应用于COVID-19 mRNA疫苗中,且近期也被发现可用于自复制RNA疫苗平台[2]

 

相比之下,CureVac采用非核苷修饰mRNA,其新冠疫苗没能证明具备核苷修饰的mRNA相同的安全性以及药效。

 

目前所有主流的mRNA疫苗均会用到假尿嘧啶核苷 (ψ)修饰。截至目前,尚未发现蛋白表达水平/半衰期以及免疫逃逸特点更优于N1-Methyl-Ψ的形式。

 

 

同写意

 
我们见证了mRNA新冠疫苗的开发升级速度,为什么它能开发这么快?这项特点与公共卫生事件的急迫性相契合,如果现在给产业界下达一个任务,即在一年内开发一种针对已知序列的RNA病毒、并且可以广泛应用的mRNA疫苗,你们能否实现?

 

回爱民
 

研发周期短是mRNA疫苗的一大优势,除此之外,新冠疫苗之所以在一年内快速研发上市,全球范围内各界的重视与支持,资本的倾斜,全球合作,监管法规上的一定范围内的绿灯等也是重要因素

 

第一款mRNA新冠疫苗BNT162b2从明确序列到研发成功,批准上市不到11个月,由此可见,针对突发公共卫生事件,在序列明确的情况下,一年内研发出针对新病毒的mRNA疫苗是完全可能的,这也正是mRNA疫苗的优势。

 

当然,每种病毒都有其特性,疫苗研发的难易程度及其效果也不尽相同。

 

 

同写意

 
mRNA药物的开发路径与一般药物不太一样,企业一般不只有药物管线,还有基因检测技术和AI平台,对肿瘤疫苗,特别是mRNA肿瘤疫苗来说,检测和算法为什么如此重要?筛选抗原对这两种工具有何要求?国内转录组数据规模和质量能否支撑下游企业开发药物?AI在mRNA序列设计及验证方面的优势是什么,可否用传统方法或人工经验取代?

 

回爱民
 

首先,一般而言,肿瘤疫苗是治疗肿瘤的,而非预防肿瘤。肿瘤基因组数据量巨大,携带成千上万的基因突变,我们要识别出其中能作为免疫系统攻击目标的部分,故而需要精准的基因测序,尽可能更多,更准确地捕捉有意义的突变。

 

仅仅获取这些数据还不够,要在基因检测的基础上,利用算法和人工智能技术,通过进一步的数据分析,筛选出可能成为有效疫苗成分的基因突变,而不是对每个突变一一进行实验验证,这样可以大大加速研发进程,这也是AI 在mRNA序列设计和验证方面的优势。

 

再者,针对mRNA肿瘤疫苗的定制化需求,我们必须确保能够快速而有效地将这些研究转化为实际的疫苗制品。这意味着,从识别突变到制备疫苗的整个流程都必须高效并且无缝连接。现代的技术手段,尤其是高精度的基因测序和先进的数据分析工具,对于mRNA肿瘤疫苗的研发起到了至关重要的作用。

 

对于筛选抗原,基因检测技术首先要满足的是准确性和敏感性的双重要求。同时,为了能捕获到低频而关键的突变,需要高精度测序技术,并辅以高效的突变检测算法。尤其是个体化疫苗,针对的是特定的,个体化的肿瘤特异性突变,因而仅仅是大规模的平均数据不能完全满足需求,个体化数据变得至关重要。因此,除了准确性和敏感性,时效性也尤为重要

 

仅仅找出特异性突变还不够,重要的是识别出能够真正激活免疫系统的突变,作为疫苗靶标。这正是AI和算法所能发挥其强大能力的环节。总之,抗原的筛选是一个涉及多个层次的复杂过程,这需要基因检测技术与AI算法之间的紧密协同。

 

国内的转录组数据规模和质量已经达到了一定的水平,基本可以支撑下游的药物研发工作。尤其针对中国人群中的高发癌症,如胃癌,食管癌和肝癌,拥有的数据庞大,在全球范围内是难得的宝贵资源,这是其他国家难以企及的

 

再者,我们用于采集这些数据的设备和技术与欧美等发达国家没有代差。如何深入解读和分析这些数据,从中挖掘出有助于药物开发的关键信息仍然是我们面临的挑战,要边学边干,边干边学,有一个协作,整合,完善的过程。

 

多种密码子可以编码同一氨基酸,所以针对一个特定的蛋白质序列,存在多种可能的mRNA序列设计,手动选择最佳序列非常复杂和耗时。AI技术可以快速筛选出高稳定性和免疫原性的mRNA序列,提高药物开发效率。

 

此外,对于一条mRNA序列,可能涉及编码多个不同的突变多肽,如何组合这些多肽对应的mRNA序列也是一大挑战。不同的排列和组合可能会影响肿瘤疫苗的免疫原性。AI算法可以通过模拟实验,预测不同组合下的免疫反应强度找到最佳的组合模式。

 

AI技术在mRNA序列设计及验证中的应用不仅可以提高研究效率,还可以增加药物研发的成功率,为未来肿瘤治疗提供更多可能性。

 

AI技术和传统方法、人工经验之间的关系是互补而非取代。随着技术的发展,AI在数据分析、模式识别以及预测等方面具有巨大的优势,某种程度上,它确实已经开始替代了一些基于人工经验的分析和决策流程。然而,人工经验在实际的药物研发中仍是极为宝贵的资源。实际上,正是基于人工经验的深厚背景,AI技术得以迅速地发展和进化。

 

AI技术是对传统方法和人工经验的有力补充,它可以提高我们的工作效率,扩展我们的认知边界,但它并不意味着会完全替代人的经验和直觉。最好的策略是结合两者,使AI技术在人工经验的指导下得到进一步的优化,而人工经验则可以从AI技术的新发现中得到丰富和提升。很难设想这些工作可以仅依赖于传统的人工方法高效地完成。

 

 

同写意

 
mRNA药物的另一项支持技术是递送系统,LNP已经经过了广泛的安全性验证,其他替代或更优的递送系统还有什么?

 

回爱民
 

纳米递送系统是mRNA药物的核心关键技术之一,LNP仍是世界上最为安全、有效、稳定的mRNA递送系统。

 

LNP递送体系的发展离不开脂质体递送系统。受细胞膜结构的启发,脂质体很早就被大家所研究。但是相对于脂质体运载的传统化药,mRNA分子对保护性的要求更高,因而发展出了LNP系统。

 

未来最有可能替代LNP的系统应是靶向性更好的体系,主要为两类,一类为非LNP系统,一类LNP衍生系统。

 

非LNP系统,依然是基于自组装的系统,而非像GalNAc的化学修饰,理由主要两点,一是mRNA是一条上千bp的长链,从聚合物的角度看,化学端基修饰会被长链淹没,从而失效;二是非端基的修饰(类似修饰碱基),修饰位点控制是难点,修饰后如何保持mRNA功能性也是难点。非LNP体系,有两个潜力较大:第一类是mRNA自身为基础的配位化合物,这类材料已被在DNA和RNA转染实验被初步证实有效;第二类是mRNA与短链聚合物自组装系统。

 

LNP衍生物系统有很多公司在做,这里分两个方向:一个是对于脂质分子的开发(可离子化脂质,辅助磷脂,peg脂质);另一个多组分LNP(多于4组分,可以是LNP+,例如LNP+aptamer)LNP衍生物体系的风险主要来源于越来越复杂的自主装过程,导致工艺上面要求会愈来愈高

 

当然工艺方面也有例外,例如LNP+silica NP,由于silica工艺的成熟,反而可以反过来作为模板,引导LNP的自组装,使得LNP更稳定。

 

无论是哪一类创新,都还需要时间和耐心去验证,但值得庆幸和肯定的是,随着mRNA医学的突破和发展,我们在疾病端和下游应用上有了无限的想象空间,只要把握好研究方向,未来必然会出现更加安全有效稳定的mRNA递送系统和技术平台。

 

 

同写意

 
关于mRNA单药。mRNA三大应用领域——传染病疫苗、肿瘤疫苗与蛋白替代疗法,传染病疫苗已经被充分验证了,在其他两大领域中,mRNA单药可能的优势病种是什么,成药的挑战在哪儿?

 

回爱民
 

无论是肿瘤领域还是蛋白替代疗法,很难简单地讲出优势病种。

 

比如肿瘤,人类有上百种肿瘤,瘤种之间有共性,但每种肿瘤有其独特之处,所以关键是要根据每个肿瘤的特性,根据其分子生物学特性,找到其关键性突变,对症下药,设计出相应的肿瘤疫苗。所以优势瘤种要企业根据自己的优势来选择,不能一概而论。小分子,抗体我们做了几十年,也很难讲出这些modality的优势瘤种。

 

肿瘤疫苗的挑战在于如何精准地找到能够有效地刺激机体免疫反应的突变,进而设计出有效的疫苗。通过mRNA表达肿瘤抗原,激发体液免疫产生抗体和细胞免疫,并精准杀伤肿瘤。与单抗按一定剂量给药不同,mRNA翻译出的抗原蛋白激发不同个体产生抗体的水平会存在差异性,这也有挑战性。

 

蛋白替代疗法可以用来治疗先天性疾病,代谢性疾病等,病种数以百计,至于优势病种,还是要从疾病端出发,选病因明确的疾病。比如明确知道某个疾病是有某个蛋白缺失造成的,有针对性地应用编码该蛋白的mRNA进行治疗。

 

蛋白替代疗法的挑战在于由mRNA产生的蛋白的量是否充足,传染病疫苗预防病毒侵入仅需要少量的抗原即可,但是要达到蛋白替代的目的,需要大量的蛋白及持续表达,这是mRNA技术的挑战。另外,如何控制蛋白的表达量也是需要进一步研究的。

 

 

同写意

 
关于联合用药。BioNTech和Moderna在新冠之后将主力又聚焦到了肿瘤领域,比如将mRNA疫苗与PD1连用治疗黑色素瘤,moderna的MEDI1191 (IL-12 mRNA癌症疫苗) 联合默沙东的Durvalumab治疗实体瘤。在与传统肿瘤药物的联用方案中,mRNA疫苗通过什么机制起到了什么作用?它最大的获益是什么?目前进展如何?还有哪些亟待攻关的地方?可能的风险在哪儿?

 

回爱民
 

首先我想强调一点,肿瘤治疗是综合治疗,包括手术治疗,放射治疗,药物治疗等。药物治疗从化疗,到靶向治疗,免疫疗法,细胞疗法,肿瘤疫苗。

 

药物治疗中,目前很少单药治疗,一般是联合用药,有的药物虽然一开始为了快速上市选择单药治疗上市,但后续大量的应用还是联合用药,效果也更好,PD1就是典型的例子。

 

而很多药物从开始开发就是联合用药,比如利那多胺,伊沙佐咪等。细胞治疗比较特殊,目前单独应用。

 

联合用药有两种原理,一种是协同增效,即synergic effect,另一种是相加效应,即additive effect。理论上第一种模式更好,但实际应用中往往第二种情况多。

 

mRNA肿瘤疫苗现阶段单药应用的可能性不大,我们主要考虑联合用药,也就是在现有的标准治疗的基础上,加上mRNA疫苗,利用synergic effect或additive effect的原理,提高现有疗法的效果,延长肿瘤病人的生存期。

 

大家不要指望我们短期内治愈肿瘤,消灭肿瘤,现阶段我们能做的是延长病人生命,把肿瘤变成慢性病,这样肿瘤就不可怕了。现阶段治疗性mRNA疫苗的目的也在于此。

 

明白了肿瘤治疗的目的以及联合用药的模式,就比较容易理解mRNA如何联合用药,简单地讲,可以探索mRNA疫苗和任何现有标准疗法的联合应用,可以联合化疗,靶向药治疗,PD1等免疫疗法等,联合对象不限于一种药物,也可以多种,比如化药和免疫疗法。

 

Moderna的肿瘤新抗原疫苗mRNA-4157与K药联用,用于黑色素瘤手术后辅助治疗,可以减低术后复发死亡风险44%。此试验已经完成一期临床,并获得FDA的突破性疗法认证。

 

BioNTech最近在Nature发表了其个体化肿瘤新抗原mRNA疫苗的数据,做为胰腺癌手术的辅助治疗,在化疗和PD1联合用药的基础上加上mRNA疫苗,术后复发死亡风险降低90%。在此试验中,50%的受试者(8/16)获得T细胞反应。

 

借此讲一下mRNA疫苗的作用原理。胰腺肿瘤手术切除后,对其肿瘤细胞进行基因测序,找出最佳新抗原蛋白质的突变,制备出特定的mRNA疫苗,每个患者的疫苗都是根据其肿瘤的情况定制的。将mRNA疫苗输送给患者,刺激树突状细胞产生新抗原蛋白质,并训练其他免疫细胞,特别是T细胞,识别并攻击表达这些蛋白质的肿瘤细胞。这使得肿瘤复发的可能性较低。因而,mRNA肿瘤疫苗的作用机制主要是特异性地刺激T细胞反应,从而杀死肿瘤细胞。

 

肿瘤疫苗的挑战包括特异性抗原的选择,有效的递送,特异性靶向器官递送等。mRNA疫苗是一种新的生物疗法,临床上要周密地预测和观察不良反应,尤其是与其他生物疗法联合用药时,关注细胞因子相关的副作用。任何新技术,新疗法的诞生,都要经历这样的过程。mRNA肿瘤治疗不仅限于肿瘤疫苗,也可以与CAR-T、基因编辑等生物技术结合应用。

 

我笃信假以时日,mRNA肿瘤治疗一定能成功。

 
 
参考文献:
[1]Incorporation of Pseudouridine Into mRNA Yields Superior Nonimmunogenic Vector With Increased Translational Capacity and Biological Stability.https://doi.org/10.1038/mt.2008.200

 

[2]Complete substitution with modified nucleotides suppresses the early interferon response and increases the potency of self-amplifying RNA.https://doi.org/10.1101/2023.09.15.557994

 

 

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