创新的下一片应许之地?IDH抑制剂走向一线治疗


 

生命体的运动、存活依赖能量供应,癌细胞也不例外。而要维持其“失控”的生长与增殖,癌细胞必须源源不断攫取能量和物质。顺着能量这条线索,三羧酸循环中的限速酶异柠檬酸脱氢酶(IDH)成功进入科学家的视野。

 

IDHs存在三种同工酶,分别为IDH1、IDH2、IDH3,其中IDH1存在于胞质和过氧化物酶体中,其余两者则存在于线粒体基质。作为关键酶,IDH1和IDH2的突变所造成的功能缺失,会直接影响成产物构成——α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸,促进癌症的发生。

 

作用于IDH突变位点,抑制2-羟基戊二酸过量产生,不失为一种有效抗癌策略。

 

目前,已经有3款IDH抑制剂上市,其中Rigel的Olutasidenib与基石药业的Ivosidenib是唯二的IDH1抑制剂,BMS的Enasidenib是唯一的IDH2抑制剂。

 

有意思的是,在急性髓细胞性白血病(AML)适应症上,三者不谋而合相遇。对于抗肿瘤,小分子IDH抑制剂疗效究竟如何?国内还有哪些企业在布局,都处于什么开发阶段?

 

 

 
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作为AML的新切入点

 

 

作为一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤,AML是成人中最常见的急性白血病类型,约占成人白血病的70%,中位发病年龄为50岁。据统计,我国AML的发病率约为2.57/10万人,死亡率约为每年1.57/10万人。

 

从具体机制说,AML是由一系列获得性遗传畸变引起的,异常分化的、长寿命的髓系造血祖细胞发生恶性转化和不能控制的增殖,从而导致循环中出现大量不成熟的细胞,且正常骨髓被恶性细胞所取代。

 

AML是块“硬骨头”已成为业界共识。在过去的几十年间,AML治疗方案从基于阿糖胞苷的化疗到造血干细胞移植迭代,有效延长了患者生存期,但数据仍然称不上理想。而即便是前沿的CAR-T疗法,也尚未在AML上复制B-ALL的成功。

 

不过好在,随着分子技术发展,更多基因突变、细胞表面标记等被发现,AML研发迎来了自己的“春天”。以相关靶点研发热度区分,IDH谈不上大热门选手,但也极具潜力。

 

 

AML靶点研发 (Pharmsnap)

 

 

如上文所说,IDH1和IDH2突变会导致2-羟基戊二酸的产生。这种物质的积累会抑制TET家族酶去甲基化的能力。在对原发性AML样本分析中,也的确能看到DNA甲基化程度增加。

 

而在复制、转录这样一个快速运转的系统中,微小的错误有时会被放大数倍——DNA高甲基化会影响与AML发病相关的基因调控序列。此外,2-羟基戊二酸还会干扰细胞代谢,在多种因素作用下,最终导致了造血干细胞的扩增与分化。

 

 

IDH1和IDH2突变致癌机制(Front Oncol)

 

 

 

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3款IDH抑制剂突出重围

 

 

不同于一些苦苦等待验证的靶点,全球已经批准了3款IDH抑制剂上市,均针对AML。

 

Agios是第一个吃到螃蟹的人。其与Celgene合作研发的IDH2抑制剂Enasidenib,于2017年获得FDA批准,用于治疗具有IDH2突变的复发或难治性AML成年患者。该药成功验证了IDH靶点具有成药可能性,也是迄今为止唯一一款上市IDH2抑制剂。

 

在I/II期临床研究中,40.3%的复发难治AML患者对Enasidenib都有响应,19.3%的患者达到CR,中位OS为9.3月,达到CR患者的OS为19.7月。此外,高胆红素血症和IDH分化综合征是其最突出的毒性。

 

但随着740亿美元的Celgene并购案,Enasidenib最终落入BMS手中。2020年6月,挣扎求生的Agios将所拥有Enasidenib的权利,以2.55亿美元卖给了Royalty Pharma。但随后不久,BMS宣告Enasidenib在一项名为IDHENTIFY的III期试验中,未达到OS主要终点。

 

鉴于FDA授予Enasidenib的是完全批准,这一小插曲并未动摇BMS对该药物的商业化信心。这款药物定价为2.48万美元/月。

 

 

IDH研发热度(Pharmsnap)

 

 

除了IDH2之外,证实IDH成药性的,还有另外两款IDH1抑制剂。

 

据悉,6-10%的AML患者存在IDH1突变,且多项研究证实,IDH1突变与AML不良预后相关。从研发热度来看,对于IDH1突变的追捧更甚于IDH2突变。

 

Agios的Ivosidenib(艾伏尼布)拿下了首款IDH1抑制剂的名号:2018年7月获得FDA批准上市,用于治疗携带IDH1突变的复发或难治性AML成人患者。

 

在Ivosidenib获批前夕,彼时以海外搜罗项目出名的基石药业,与Agios签订独家合作与授权协议,获得该药在大中华区的独家权利。为此,基石药业需支付1200万美元预付款,以及不超过4.12亿美元里程碑付款。

 

FDA成功获批,无疑让基石药业对Ivosidenib本土获批更有信心,但直到2022年2月,Ivosidenib才成功获得NMPA批准上市。之后不久,FDA批准Ivosidenib与阿扎胞苷联用,一线治疗IDH1突变的AML患者。

 

Ivosidenib的关键III期AGILE试验中,纳入没有资格接受强化化疗的新诊IDH1突变AML成人患者。对于这些患者,Ivosidenib与阿扎胞苷联用获得显著改善:12月时,试验组的无事件生存期(EFS)比率为37%,对照组为12%;试验组的中位OS高达24月,约为对照组的3倍之久。

 

 

AGILE试验数据(NEJM)

 

 

不过,Ivosidenib的销售额并不高,在Agios手中的最后完整年度间,即2020年全年销售额仅为1.21亿美元。而在2021年,法国制药公司Servier预付了18亿美元购买Agios的肿瘤学业务,2022财年Ivosidenib收入达2.56亿欧元(约2.73亿美元)。

 

在Ivosidenib独领风骚4年后,2022年12月,Rige宣布FDA批准第2款IDH1抑制剂Olutasidenib(Rezlidhia)上市,用于治疗复发或难治性AML。

 

在关键I/II期2102-HEM-101试验中,接受Olutasidenib治疗的患者,完全缓解率(CR)为32%,达到CR+CRh的中位时间为1.9月,中位缓解持续时间为25.9月。值得注意的是,虽然药物整体耐受性良好,但仍有23%的患者出现了肝脏毒性。

 

Rige入组的AML患者群很有代表性:在123名有疗效价值的患者中,37%的人患有继发性AML,73%的患者有中度细胞遗传风险,44%的患者对最后一线治疗有耐药性,还有11%的患者异体干细胞移植失败。

 

这些IDH抑制剂闯关者们,一开始面临的处境非常艰难。但结果是充满希望的,生存期延长使得有部分患者可以等到干细胞移植。除了单药治疗,Ivosidenib与阿扎胞苷联用也成功推向AML一线治疗,为IDH抑制剂的研发前景增添信心。

 

 

 

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尚在早期的本土探索

 

实际上,IDH突变不仅只在AML中存在,还在包括血管免疫细胞淋巴瘤、软骨肉瘤和胶质瘤等恶性肿瘤中普遍存在。这也赋予了其更宽广的市场应用前景。

 

但由于其特殊机制,IDH抑制剂在研与上市产品之间产生了断层。绝大多数候选药物还处于临床前或早期,进入临床后期的屈指可数。

 

下一款有望上市的IDH抑制剂,或许还是从Agios中诞生,当然现在说Servier更为恰当。Vorasidenib是BMS和Agios共同研发的一款IDH1/IDH2双重抑制剂,用于治疗胶质瘤,目前已经进入临床III期。

 

有数据表明,当使用单一靶向IDH1突变或靶向IDH2突变的抑制剂时,细胞质的IDH1突变和线粒体的IDH2突变会相互转化,或会导致获得性耐药。从这一角度来看,或许未来双重抑制剂更有发展前景。

 

 

IDH抑制剂研发现状(Pharmsnap)

 

 

从国内方来看,除了基石药业以外,国内IDH抑制剂进度均在临床I期以前。具体来说,葆元生物、海和生物、和黄医药、圣和药业、正大天晴、昆药集团等的相关管线目前正处于临床I期,而诸如海和生物、君实生物/微境生物,以及迈同生物等候选药物还尚处于临床前研究阶段。

 

IDH抑制剂国内进展(中航证券,截至2022.11统计)

 

 

和黄医药的HMPL-306,是国内为数不多双重靶向IDH1/2的小分子抑制剂。目前,该药正在开展关于AML和实体瘤的I期试验。和黄医药预计,2023年初在中国启动针对HMPL-306在血液恶性肿瘤患者I期研究的剂量扩展部分;2023年年中,会在美国及欧洲启动I期研究适应症特定性的剂量扩展队列,用于治疗IDH1及/或IDH2突变的患者。

 

葆元生物则是从第一三共中引入IDH1抑制剂Safusidenib,获得除日本以外全球市场的开发权利,目前该药物在全球最高研发状态是临床II期。在针对胶质瘤患者的I期试验中,Safusidenib表现楚良好的疗效与安全性:增强型和非增强型胶质瘤患者的ORR分别为33%和17%。

 

IDH1抑制剂HH-2301由海和生物和上海药物研究所共同研发。在含有IDH1突变的病人来源的实体瘤异种移植模型(PDX模型)中,HH2301体现显著的抗肿瘤活性,具有良好的临床应用开发前景。2020年获得美国IND默认许可,拟用于治疗IDH1突变的实体瘤,包括晚期胆管癌、软骨肉瘤和胶质瘤。

 

至于昆药集团的KY-100001,针对胆管癌和实体瘤,也为IDH1抑制剂。正大天晴“两手都抓”,在IDH1抑制剂方面布局产品TQB-3454针对晚期实体瘤和血液肿瘤治疗;在IDH2抑制剂方面布局TQB-3455,目前正处于针对晚期恶性肿瘤的I期试验中。

 

随着新型靶向药物、抗体药物、细胞疗法等药物出现,癌症治疗手段变得多样化。以AML治疗来说,患者或有可能从强化治疗转为无化疗或低毒性药物治疗。而随着分子技术和测序手段的进一步发展,精准诊断与精准治疗不日实现。小分子IDH抑制剂也在寻求更多差异化突破。

 

 

参考资料:

1.白血病(AML)新药!美国FDA批准Tibsovo(艾伏尼布)一线治疗IDH1突变AML患者,已在国内上市!;生物谷

 

2.FDA Approves Olutasidenib for IDH1-Mutated Relapsed/Refractory AML;Onclive

 

3.AnHeart、Servier等官网

 

4.实体瘤,血液瘤领域“双开花”,一起来看IDH1的最新进展;凯莱英药闻

 

5.恶性肿瘤突变患者的及时雨!IDH抑制剂,一线治疗白血病!;药融云
 

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