写意报告丨研发肿瘤mRNA疫苗的“优”与“难”


 
疫苗曾被誉为“20世纪最伟大的科学进步之一”,如今其也被应用于除预防疾病之外,肿瘤免疫治疗便是其中一个较为重要的领域。

 

肿瘤疫苗有着自己的独特优势,可以靶向除肿瘤特异性表面抗原以外的细胞内抗原,甚至能引发新的肿瘤特异性T细胞反应。与其他类型的免疫治疗相比,肿瘤疫苗理论上可以提供特异、安全和耐受性良好的治疗效果。

 

mRNA疫苗能够编码和表达TAA、TSA及相关细胞因子,刺激体液免疫和细胞免疫,提高这些疫苗对不同疾病和患者的适应性。但基于mRNA技术研发肿瘤疫苗也存在一定挑战。

 

应同写意邀请,瑞羿奥纳的创始人兼董事长杨海涛博士在“第四届前沿技术大会”上做了关于《mRNA平台技术开发治疗性的肿瘤疫苗的技术挑战》报告,本文系根据报告内容整理。
 
 

 

杨海涛

瑞羿奥纳的创始人兼董事长

 

随着COVID-19 mRNA疫苗研发的巨大成功,mRNA疫苗这一革命性的技术受到了科学界、产业界和资本的认同和追捧。同时,应用mRNA疫苗技术研发新型治疗性和预防性肿瘤疫苗,也为肿瘤治疗带来新的机会。

 

从预防性治疗到个性化治疗疫苗,相比以往的肿瘤治疗,肿瘤疫苗都起到强化作用,其关键点在于新抗原得到很好的验证。不仅是从理论上验证新抗原的效果,也在临床试验中得到证实。每当突破性疗法出现,其对于行业的促进及推动作用都是极大的,甚至毫不夸张地说,起到了“定海神针”的作用。

 

个性化肿瘤疫苗对于患者来说是一个极大的利好。当下全球黑色素瘤的市场规模在47亿美元左右,美国每年约有11万人患病,7000多人死亡,恶性黑色素瘤死亡率极高。而基于mRNA的新抗原和K药联用,可以对患者产生很好的治疗效果。

 

因此,我们认为用mRNA技术平台结合多肽做新抗原和其他的TSA、TAA结合起来,可以将肿瘤治疗效果提升至一个新的高度。

 

 
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肿瘤疫苗新时代的来临

2010年4月,FDA批准了以DC为主要效应细胞的自体细胞免疫治疗的Provenge/sipuleucel-T用于治疗晚期前列腺癌,使其成为第一个自体主动免疫疗法及第一个真正的治疗性肿瘤疫苗。

 

接下来的十多年中,治疗性肿瘤疫苗也在不断发展。

 

2023年,Moderna正引领肿瘤新抗原疫苗走向快车道,其肿瘤新抗原mRNA疫苗于今年年初获FDA授予突破疗法认证。这一成就也意味着肿瘤疫苗时代的来临。

 

2月22日,Moderna与默沙东宣布,肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940+PD-1抗体联合辅助治疗高危黑色素瘤防止术后复发,获得FDA的突破疗法认证。作为一种个性化肿瘤疫苗,mRNA-4157可靶向患者的特异性突变,编码最多至34种新生抗原;可以激活肿瘤新生抗原的特异性T细胞,进而杀伤肿瘤细胞。

 

图1 肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157获得FDA的突破疗法认证

 

肿瘤新抗原疫苗最初采用多肽形式,临床上探索多年都难有突破,如今新抗原+mRNA的组合终于完成了关键性的临床概念验证。

 

图2 mRNA肿瘤疫苗发展历程

 

 
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肿瘤mRNA疫苗之“优”

肿瘤疫苗需要解决很多关键点,包括:1.改善肿瘤微环境,增强患者免疫力;2.解决肿瘤细胞免疫逃逸,包括改善靶向药物的耐药性;3.调动有效的免疫细胞,比如CTL、NK、TCL-T、CART等有效杀伤肿瘤细胞;4.缓解T细胞衰竭,改善并提高免疫功能。

 

图3 mRNA肿瘤疫苗需要解决的关键点

 

经过多年发展,肿瘤疫苗已经从预防性疫苗发展到治疗性肿瘤疫苗。治疗性肿瘤疫苗的目标是诱导肿瘤消退,根除最小残留病灶,建立持久的抗肿瘤记忆,避免非特异性或不良反应的发生。其主要通过激活人体免疫系统,诱导CD4+细胞和TH1辅助细胞并介导细胞毒性T淋巴细胞,协同自然杀伤细胞对肿瘤细胞进行攻击。

 

图4 肿瘤疫苗介导的抗肿瘤免疫反应

 

而大多数肿瘤疫苗的临床有效性不超过25%,可能是肿瘤相关抗原的特异性不够,没有完全调动免疫系统;也可能由于肿瘤的个体差异性在遗传学上较为显著,肿瘤疫苗的设计需要将TAA及TSA与个体独特的新抗原结合,充分调动其体内免疫系统对肿瘤的杀伤作用;此外,肿瘤微环境以及免疫逃逸和免疫抵抗,同样会导致肿瘤疫苗不能完全发挥作用。

 

基于mRNA技术研发肿瘤疫苗具备以下优势:

 

1.安全性高,mRNA平台是一个非传染性、非整合平台,没有潜在的感染以及插入突变风险。并且, mRNA 可以被正常细胞降解,其在体内半衰期可通过使用各种核酸的化学修饰和序列修饰增强免疫原性和抗原稳定性,并减少疫苗的副作用。

 

2.有效性强,通过各种修饰方法可以使mRNA更稳定,同时可以通过将mRNA形成纳米载体分子,实现有效的体内传递允许在细胞质中快速摄取和表达。

 

3.产量高,mRNA疫苗具有快速、廉价且可扩展的生产制造方式,通过体外转录反应可实现高产量。

 

 
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肿瘤mRNA疫苗之“难”

在肿瘤疫苗的开发过程中,抗原靶点的选择是一个主要挑战。

 

肿瘤免疫的有效性与针对癌症新抗原的T细胞相关,新抗原是由非沉默体细胞突变产生的具有肿瘤特异性表达的T细胞表位。它们具有高度免疫原性,因为它们在正常组织中不表达,因此绕过了中枢胸腺耐受。

 

新抗原一直以来被认为是抗肿瘤免疫反应的最佳靶点,采用大规模高通量测序检测肿瘤内所有编码突变,以及加上人工智能机器学习方法,有助于可靠地预测那些与自身组织相容性复合体分子具有具有高亲和力结合的突变肽。

 

图5 肿瘤新抗原的筛选流程

 

在找出新抗原,并对它的免疫性进行界定以后,要深度了解肿瘤免疫的机理,比如需要知道哪些关键分子能够激活T细胞为主的抗肿瘤免疫。

 

肿瘤疫苗要解决的问题,最重要的是杀伤肿瘤、激活细胞免疫。在这其中,首先需要改善肿瘤微环境,增强免疫,这一点是通过过往经验教训得来的。在抗体研发过程中,当抗体应用于小鼠模型,可取得较好效果,但将抗体用于人体,就无法产生较佳效果,这主要是因为肿瘤微环境。抗体技术或者其他较老的技术,很难起到改善肿瘤微环境的作用,而mRNA技术则可以通过改善肿瘤微环境解决免疫逃逸,进而增强抗肿瘤效果。

 

基于mRNA技术的肿瘤疫苗不仅可以解决肿瘤免疫,还可以有效调动NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等参与肿瘤杀伤。此外,其还可以通过实时表达TP53等因子增强肿瘤免疫效果。

 

长期以来,mRNA疫苗的递送系统一直没有有效地解决安全性和实用性的问题,这也是mRNA肿瘤疫苗在研发上的瓶颈之一。直到COVID-19 mRNA疫苗取得成功,采用LNP的递送方法得到临床验证,其安全性和有效性获得认可。

 

目前,mRNA疫苗在LNP递送系统的基础上逐步扩展到靶向LNP递送,而基于病毒样颗粒的递送系统和细胞外泌体的递送系统等都在快速发展中,肿瘤mRNA疫苗可以根据肿瘤类型选择最有效的递送系统。

 

图6 下一代mRNA疫苗的研发制备流程

 

mRNA疫苗的设计方法涉及生物信息学、免疫学、AI机器学习、肿瘤免疫学和合成生物学等多个学科。一个具有诱导肿瘤免疫应答功能,能调动有效的肿瘤杀伤T细胞和免疫因子的疫苗需要考虑到肿瘤新抗原表位的免疫原性,结合多个肿瘤抗原和TAA的表位,表达分泌性蛋白来介导有效的细胞免疫反应。

 

尽管在疫苗临床开发等方面仍会面临很多挑战,但我们有理由相信随着技术的发展,未来基于mRNA技术平台的肿瘤疫苗中,将会出现效果不错的肿瘤预防性和治疗性疫苗。肿瘤疫苗在研发上的突破,将有希望将肿瘤免疫治疗推向新的发展阶段,在节省资源和时间的同时,更重要的是能够提升患者生存治疗,甚至是挽救患者生命。

 
 

——The  End——

 

【第四届全球生物医药前沿技术大会

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