当Biotech出海的齿轮重新开始转动


 

 

 
如果说,2022年本土创新国际化之路是接二连三的失败,那么经过一年调整,Biotech当前的出海形势,至少从数量上可以称得上接二连三的成功了。
 
9月,百济神州的PD-1抑制剂率先拉开大幕,获批在欧盟上市。随后的10月,君实生物宣布,旗下PD-1产品登陆美国市场。而11月9日,比预定的日期早了20多天,和黄医药推出的呋喹替尼(Fruzaqla),上市申请终于得到FDA许可。
 
呋喹替尼对于和黄医药的重要性不言而喻。作为一家成立20余年的Biotech,呋喹替尼是和黄医药迈向“自我造血”的第一步。自2018年国内获批上市以来,这款VEGFR抑制剂销售额节节攀升。今年上半年,呋喹替尼卖出了5630万美元,同比增长12%。
 
值得注意的是,受益于1月跟武田制药达成的合作,光是就呋喹替尼的海外开发及商业化授权,和黄医药就拿到了4亿美元的首付款(上半年确认收到2.59亿美元)。报告期内,和黄医药首次扭亏为盈。
 
尽管属于一过性的巨款,随着此次赴美上市目标的达成,和黄医药已开始赚取高达7.3亿美元的里程碑付款,而第一笔金额为3500万美元。不管怎么说,这都是一个趋近正向循环的信号。
 
当然,呋喹替尼并不仅仅是和黄医药的商业化起点,更有望掀起治疗范式的转变。纵向比较,这是过去10余年美国批准的首款用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)的靶向疗法,无论患者的生物标志物状态或既往的治疗种类如何。
 
和黄医药的故事,也可以理解成更宽泛的Biotech出海样本。
 
2022年5月,FDA拒绝和黄医药另一款定位为me-better的抗肿瘤药索凡替尼在美上市,这被认为是延续早前信达生物PD-1抑制剂面临的数据困境。某种程度上,此次呋喹替尼的获批,进一步验证了本土新药进入国际的大门仍可被打开。关键是,Biotech怎么找到自己的那把钥匙。
 
 

 

 
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一个竞品都“so-so”的大市场
 

 

CRC是始于结肠或直肠的癌症。援引国际癌症研究机构(IARC)的数据,这种疾病在全球常见癌症中排在第三位。在2020年,CRC造成死亡人数预估超过93.5万人。

 

从地域上看,CRC的分布遍及世界。在日本,CRC是最常见的癌症,2020年估计有14.8万例新增病例和6万例死亡;到了欧洲,CRC是第二大常见癌症,2020年约有52万例新增病例和24.5万例死亡。而美国市场,2023年估计将新增15.3万例CRC新症以及5.3万例死亡。

 
 

很不幸,虽然早期CRC能够通过手术切除,转移仍是CRC相关死亡的主要原因。mCRC目前治疗结果不佳且治疗方案有限,仍然存在大量未被满足的医疗需求。

 

这方面的突破可以追溯到2012年。彼时,FDA批准了由拜耳跟Onyx联合开发的瑞戈非尼(Stivarga)上市申请,用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子治疗、抗表皮生长因子受体治疗(RAS野生型)的mCRC。

 

3年后,一种新型口服抗代谢复方药物TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶,Lonsurf)也在美国获批,用于对其他疗法(化疗及生物疗法)不再响应的难治性mCRC患者的治疗。

 

这两款产品的问世,的确增加了晚期CRC患者的用药选择。可在一家本土Biotech的CMO看来,它们的疗效远非极致——他用的描述词是“so-so”。

 

发表在Journal of the National Comprehensive Cancer Network的一项真实世界研究结果显示,瑞戈非尼是在每28天周期中每天一次共用药21天,容易出现3级手足综合征、疲劳、高血压和肝毒性发生率。安全性也存在于TAS-102,在每28天周期的第1-5天、第8-12天给药,可能会出现较高的血液学毒性,特别是中性粒细胞减少症。

 

疗效方面,奠定TAS-102在mCRC中三线治疗地位的,主要来自RECOURSE和TERRA研究,二者的mOS分别为7.1个月、7.8个月,mPFS分别为2个月、2个月。瑞戈非尼用于mCRC三线治疗则基于CORRECT和CONCUR试验。前者显示,瑞戈非尼的mOS达6.4个月,这一数据在后者中为8个月。

 

 

与前述相比,和黄医药开发的呋喹替尼,则要出色得多。

 

FRESCO研究指示,呋喹替尼在主要终点mOS上达到9.3个月(安慰剂为6.57个月),次要终点mPFS达到3.71个月(安慰剂组为1.84个月)

 

另一项III期国际临床研究FRESCO-2,共纳入全球691例难治性mCRC患者。其中,461例接受呋喹替尼治疗的患者mOS为7.4个月,mPFS为3.7个月;而230例安慰剂组患者的mOS为4.8个月,mPFS为1.8个月。

 

基于这些结果,11月9日,FDA批准呋喹替尼用于mCRC的三线治疗。

 

东吴证券研究所认为,呋喹替尼和瑞戈非尼在亚洲患者人群中的疗效并无明显差异,对三线CRC患者都具有显著疗效,并优于TAS-102。但呋喹替尼的用药剂量仅5mg/d,远远低于其他抗血管生成药物。

 

实际上,国内的销售额数据已经表现出呋喹替尼的潜力。在2021年第四季度,呋喹替尼国内CRC三线治疗的销售占比就超过了瑞戈非尼。西南证券测算,光是中国CRC三线治疗市场,2023年呋喹替尼的销售额就有望达到8.8亿元,2024年可突破至14.3亿元。

 

 

2020年,和黄医药跟礼来围绕呋喹替尼签订了一份合作修正案,双方将共同推动该药在中国的商业化,而礼来将向和黄医药支付呋喹替尼销售总额70%-80%的金额。

 

与武田制药的合作,同样会持续为和黄医药带来收入。按照协议,后者可就包括商业销售在内的里程碑,收取额外的潜在付款外加基于净销售额的特许权使用费。

 

 

 
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2023出海:撬动监管的支点

 

公告中,和黄医药除了提及国际临床研究FRESCO-2的支撑,还强调只在国内开展的FRESCO对新药获得FDA批准的作用正是在这个维度上,呋喹替尼与前不久也成功抢滩的特瑞普利单抗,形成一组有意思的对照。
 
特瑞普利单抗获批之前,美国市场上并无PD-1抑制剂用于鼻咽癌治疗。这部分是因为,鼻咽癌属于一种地域性很强的癌症,主要集中在东南亚等地区。按照君实生物的合作伙伴Coherus统计,美国每年的新发鼻咽癌患者仅有2000人。
 
然而,特瑞普利单抗的获批,主要数据支撑来自POLARIS-02、JUPITER-02这两项研究。它们的共性之一,是都只纳入中国大陆、台湾地区以及新加坡患者的数据,没有涵盖美国、欧盟等其他区域的患者。
 
曾在中美两地产业界负责临床开发工作的行业人士称,对于罕见病药物的申报,FDA并不一定需要企业提供在美国本土开展的临床数据。也就是说,只要能够很大程度解决临床上未被满足的需求,尤其是无药可用的处境,药监部门也不会只盯着数据多样性不放。
 
2022年2月,FDA召开专家会,围绕信达生物和礼来合作开发的PD-1抑制剂上市申报数据展开讨论。当时的一个争议焦点,便是使用单一国家数据是否足以证明该药对美国患者的有效性。
 
无论是ODAC的投票结果,还是FDA次月做出的最终决定,信迪利单抗的“闯关”都被拒之门外。这种负面情绪也蔓延至同年5月的索凡替尼申报上。在CRL中,FDA表示,基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包,尚不足以支持索凡替尼在美国获批治疗晚期神经内分泌瘤。
 
信迪利单抗的案例,还牵扯出另一段往事。2015年,中国药监部门发出一份临床试验数据核查公告,引发众多在研项目申请撤回。到去年的专家会上,FDA似乎仍对中国的临床数据持保留意见。
 
“我在很多家医院做过稽查,现在中国临床研究质量一点都不比美国的低。”一位从业者透露。这一观点,从中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁那里也得到印证。
 
 

2016年至2023上半年,中国药企开发并获批上市的抗肿瘤新药共计62种。有37种新药(占比59.7%)被纳入2022版CSCO指南推荐使用,有15种新药(24.2%)被2023版NCCN指南采纳并推荐应用。“2016-2023年,FDA共核查中国机构18次,零次OAI。检查结果排在前列,不劣于欧美等相应发达国家。”李宁在一次报告上介绍道。

 

倘若特瑞普利单抗、呋喹替尼的例子尚且不能说是FDA对于监管风向上的改变,它们至少也表明,满足临床亟需是药物获批的金标准,而中国数据如若运用得当,也将推动产品走向国际。

 

应当说,美国市场并非呋喹替尼的终点站,正如它也不是特瑞普利单抗的终点站一样。

 

君实生物高级副总裁姚盛曾指出,FDA在全球有一系列合作监管部门,“FDA批准后这些国家一般会在半年内批准”。

 

今年以来,君实生物大举布局东南亚等鼻咽癌高发市场:先是3月,宣布与新加坡公司康联达技生成立合资公司,并将特瑞普利单抗在东盟九国的商业化权益授予后者;5月,又将印度、南非和中东的商业化权益,转让给印度的Dr.Reddy’s。

 

至于和黄医药与武田制药,对呋喹替尼的开发也有类似的算盘。6月,EMA受理了该药用于经治mCRC成人患者的上市许可申请;而9月,武田制药同样向日本厚生劳动省提交了相关申请。

 

除此之外,作为一款VEGFR1/2/3抑制剂,呋喹替尼可对VEGFR3的选择性是非VEGFR靶点的250倍,相比于其他的抗血管生成激酶抑制剂,具有更好的靶点选择性,良好的安全性,这也为它的销售峰值增加更多潜在空间。

 

弗若斯特沙利文估计,2020年VEGF/VEGFR疗法的全球市场约200亿美元,其中包括在约26种肿瘤类型中获批准的大分子和小分子药物。到2030年,全球该细分市场预计将增至521亿美元。

 

现阶段,和黄医药针对呋喹替尼在国内申请了多项注册性临床试验,核心适应症为晚期CRC、晚期胃癌、晚期乳腺癌。

 

进展截至2022年11月

 

对于此次成功出海,和黄医药CEO苏慰国将之视为公司最新战略调整后的成效。

 

2022年末,这家Biotech启动了一项计划,旨在通过将精力集中在开发后期的项目、减少内部对早期研究的投入,以及寻求合作伙伴推动产品的境外商业化等举措,获得新一轮的业绩增长。

 

和黄医药CFO郑泽锋曾于去年早些时候表示,希望公司在五年内可以达到收支平衡,如果在未来几年可以得到一些商业化的成功,和黄医药收入大概会达到10亿美元左右,届时将是增长的研发开支平衡点。

 

就当前的情况看,借力MNC的和黄医药正在朝着上述目标加速小跑。对于其他苦于盈利的Biotech来说,这未尝不是一个值得借鉴的方法。

 
参考文献:
1.和黄医药宣布武田取得FRUZAQLA™ (呋喹替尼) 的美国FDA批准用于治疗经治转移性结直肠癌;和黄医药
 

2.和黄医药宣布与武田制药达成呋喹替尼中国以外地区开发及商业化许可协议;和黄医药

 

3.和黄医药:创新起舞,志在全球;西南证券

 

4.和黄医药:厚积薄发,以差异化产品优势面向全球市场;东吴证券

 

5.当前最大真实世界研究显示,瑞戈非尼与TAS-102在难治性转移性结直肠癌中的疗效相当;肿瘤瞭望

 

6.Richard Pazdur:拒绝批准信迪利单抗,是从长远利益考虑;同写意

 

7.写意报告丨中国医药创新的临床需求和临床能力;同写意

 

8.拿美国FDA的“门票”,去东南亚赚钱;财经大健康

 

9.和黃醫藥宣佈專注於取得後期管線監管批准的戰略;和黄医药

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