STING竞逐赛:一代先驱退场,后来者会好吗?


 

正如罗氏之于TIGIT靶点,如果我们要为STING药物的发展寻找“KOL”,GSK大概是其中没法忽略的一个。

 

2018年11月,GSK在Nature发表的一项研究,揭示了非CDN STING分子以静脉注射的可能性。而在此之前,业界对于第一代STING产品的开发,由于受到CDN不稳定的特性影响,被限制在瘤内给药等局部方式。GSK的突破,很大程度上释放了STING药物的想象空间。

 

凭借基于上述策略开发的GSK-3745417在2019年2月进入临床,GSK一度领跑细分赛道。资金和项目的涌动,证明了STING作为新型治疗靶点的崛起。

 

灼识咨询预测,2030年全球STING激动剂市场规模预计约为42亿美元,2024-2030年复合增长86%。而根据Citeline的数据,2020年全球STING药物管线超过50个,同比增长近30%。上至MNC,小到Biotech,围绕STING的交易量水涨船高。

 

还是以GSK为例,2022年8月,这家巨头以最高14.6亿元的对价,从Mersana获得一款基于STING激动剂开发的ADC授权,彼时,该药甚至尚未启动临床研究。

 

但现实不像业界预期的那样顺利,GSK却已显得意兴阑珊。11月披露的第三季度财报中,GSK砍掉了三条在研管线,其中之一就包括GSK-3745417。此前一天,合作方Mersana的XMT-2056刚被解除临床限制。照理说,重新开启研究有利于拿到选择权的GSK,但随着GSK-3745417的裁撤,这项ADC资产的去留也增添了更多不确定性。

 

GSK颇为意味深长地说,它始终致力于通过专注在自己认为可以获得最佳回报的领域,来加强其管线。多年未能成药获批的STING,或许并未落在这个范围里。

 

其实不只是GSK,越来越多早期扎入STING空白市场的先行者们纷纷收缩了投资圈。

 

从Aduro到诺华、默沙东、BMS,不一而足的药企宣布叫停相关管线开发。尽管仍不乏探索者,但这些撤退动作是否意味着STING的市场被高估?而如果想要实现商业化的成功,药企们又需要做对什么?

 

 
1
先驱的“大败局”

 

尽管STING激动剂在临床前研究中作为单药、辅助疗法显示出优效前景,但将之转化落地时,STING新药研发仍“步履蹒跚”。

 

10月31日,Mersana透露,FDA取消了对XMT-2056用于治疗表达HER-2的晚期或复发性实体瘤患者的I期临床。这款ADC以STING激动剂为载荷,被认为是有望拓宽治疗窗口,改变ADC的竞争格局的重磅产品之一。

 

然而,早前的3月,XMT-2056因临床受试者发生严重不良反应,先后被Mersana跟FDA叫停。Mersana对于患者死亡原因的讳莫如深,但从公开资料推测,一些从业者认为,这可能是由于XMT-2056的载荷疏水性过强,Mersana不得不选择不稳定的连接子以提高药效,这种取舍,却导致载荷还未到达肿瘤细胞内就开始过多释放,引起全身炎症因子风暴的。

 

值得注意的是,XMT-2056所基于的STING激动剂(XMT-1616),可以说上GSK-3745417的翻版。比对二者的化学结构式,会发现重合度颇高——实在很难不让人对XMT-2056是定向授权给GSK的说法浮想联翩。

 

风险在于,该组合的尝试,基本等同于将XMT-2056与GSK-3745417的走向捆绑。而有目共睹,自从进入I期临床以来,GSK-3745417一直未取得实质性进展。

 

在11月1日更新的第三季度财报中,GSK先行挥刀,砍掉了这项曾开创历史的资产。按照目前的形势看,GSK有不小概率会放弃XMT-2056的选择权。这意味着,关于2022年8月达成的合作,只投入了1亿美元的沉默成本。

 

对于家大业大的GSK,这点钱自然不算什么,但放在STING激动剂领域,该动作的分量就不言而喻了。

 

“绊倒”在STING上的制药公司,不止GSK。2020年被Chinook收购的Aduro,曾推出首款进入临床阶段的STING激动剂ADU-S100,并吸引了诺华的青睐,后者于2015年斥资7.5亿美元引进ADU-S100,用于跟自家产品进行联合治疗的探索。

 

可惜,ADU-S100与spartalizumab的组合在I期临床只产生9%的应答率,ADU-S100与Yervoy的组合在PD-1耐药的恶性黑色素瘤中也只有7%的应答率。诺华随后放弃了对ADU-S100的更多开发,而Aduro的股价也一蹶不振。

 

在联合治疗上做出尝试的,还有默沙东。虽然它取得了不错的成绩,但MK-1454单药治疗不尽人意的初步数据,削弱了默沙东这款STING激动剂的前景。

 

2月,BMS发布的财报显示,在早期研发方面,它削减了6项肿瘤资产,其中也涉及STING激动剂BMS-986301。

 

 
2
STING的AB面

 

STING——干扰素基因刺激因子——的首次报道,源于2008年,迈阿密大学医学院教授Glen N. Barber开展的一项病毒感染天然免疫研究

 

随着机制的进一步阐明,业界认识到STING在病毒、细菌及寄生虫感染触发的天然免疫反应、机体的肿瘤免疫过程以及细胞自噬过程中发挥重要的枢纽作用,并参与机体的多个免疫环节。

 

 

这对免疫检查点抑制剂(ICI)不敏感的患者,无疑是个好消息。据悉,仅有10-35%的癌症患者在临床中取得积极进展,临床亟需简洁又靠谱的免疫药物。STING的出现,不仅可以“加速”癌细胞内T细胞启动和激活,还可以同时激活ICI,如PD-L1和IDO。

 

STING备受看好的原因部分在此,通过瞄准该靶点,研究人员希望提高ICI的临床疗效。为此,目前业界已经做了诸多类型的尝试。

 

除了前述提及的一代产品(CDN小分子),STING靶点成药的可能还包括非CDN分子、ADC、小分子联合载体,以及工程菌。其中,由于CDN是STING的天然配体,加之cGAS-STING的分子机制阐述逐渐明晰,CDN已成为企业开发的聚焦点。

 

CDN在治疗性疫苗佐剂、免疫治疗剂方面的潜力巨大,但与此同时,缺点也显而易见——体内的PDE会将之快速水解,以及胞浆递送与所有人类STING亚型适配问题,都会限制其能力。以Aduro的ADU-S100和默沙东的MK-1454为例,它们都只能做瘤内注射,抑瘤效果并不理想。

 

更大的不确定性在于STING“过犹不及”的激动性。形象地说,STING激动剂就像一个弹力有限的橡皮筋,施力会使其积蓄更多弹性动能,而一旦拉力过大,橡皮筋则会断裂。

 

已有研究发现,长期暴露于高剂量的STING激动剂可诱导T细胞凋亡,而低剂量的STING激动剂可引发强健的T细胞反应,并与免疫检查点抑制剂协同作用。因此,为避免该情况发生,研究中,应格外注意STING激动剂的剂量与给药时间。

 

宽泛的层面上,人类STING基因分布毫无规律可循,异质性和偏倚的分布,对STING激动剂开发也一道是很难跨过的障碍。

 

另外,STING并非“坏靶基因”,其在许多细胞类型中广泛表达。如若全身给药,可能会无差别地、系统性地激活STING,引发细胞因子风暴。

 

总体而言,STING通路无疑为癌症患者的免疫治疗提供了一种新思路。而面对众多技术壁垒,对制药企业来说,是机遇也是挑战。如何制衡STING的AB面,是掌握赛道商机的关键所在。

 

 
3
突破何以可能?

 

需要承认,STING尚未解决的问题还有很多,未来成药性也扑朔迷离,但更广阔市场吸引下,仍不乏摩拳擦掌的“猎药者”。现阶段,大部分STING在研管线尚处早期开发阶段,少数进入II期/I期临床研究。

 

一部分企业选择关注STING激动剂的技术路线、系统给药与递送技术以提升药物治疗窗口,突出核心竞争力。

 

默沙东经历MK-1454的单药失败后,仍然看好这一靶点,开发了非CDN STING激动剂MSA-2,并在小鼠肿瘤模型上实现了突破:单独使用MSA-2(口服)已经在MC38肿瘤模型小鼠身上起到了一定的效果,MSA-2与PD-1抗体连用,更实现了100%的生存率。

 

而卫材正进行I/Ib期临床的E7766,是一种大环桥联STING激动剂。在肝脏肿瘤小鼠模型中,该要可使90%的肿瘤消退,8个月以上无复发;Scripps研究所的非CDN小分子STING激动剂SR-717;Synlogic表达dacA蛋白的大肠杆菌SYNB1891;允许全身性静脉给药TAK-676,是武田新型合成STING激动剂,目前在美国开展3项I期临床。

 

值得一提的是NBTXR-3,由Nanobiotix开发的注射用氧化铪纳米颗粒水性悬浮液,通过一次性肿瘤内注射给药并通过放射疗法激活,在肿瘤内储存高能量,进而触发DNA损伤和细胞破坏来杀死肿瘤细胞。

 

7月,强生与Nanobiotix达成合作协议,以超18亿美元的总额,重金押注NBTXR-3。联拓药业于2020年引进了NBXTR-3的大中华区、新加坡、韩国、泰国等国家的权益。

 

根据10月6日OncLive公布的NBTXR-3治疗头颈部鳞状细胞癌患者的I期数据,该药表现出了良好的疗效和安全性。

 

除以上提到的差异路线,与PD-1/(L)1联合疗法,是最便捷提升实力的方式之一。默沙东MK-1454正转向联合pembrolizumab,用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者。数据表明,该组合产生了令人鼓舞的疗效。

 

无独有偶,SNX281联合PD-1研究中,在MC38、CT26和B16-F10等肿瘤模型中均显示出显著疗效。此外,TAK-676、MK-2118也在I期试验中评估与PD-1联用疗效。

 

部分行业人员认为,STING主战场在更广阔的领域。当前STING药物竞争主要集中在肿瘤领域,但接二连三的临床研究折戟,也提醒药企转换视线。近年来,相关基础研究密集发布,STING凭借免疫领域的核心地位,已被证实与多种疾病的发生发展密切相关。

 

8月3日,一篇非肿瘤向的STING文章登刊Science,该研究在结构分析的基础上,发现人类STING的激活可以诱导高尔基体氢离子外流,从而介导非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活。

 

也有案例指示,在心血管疾病、自身免疫性疾病等治疗中,STING展现出巨大潜力。但总体而言,靶向STING疗法的开发都尚处于早期阶段。随着研究的深入展开,希望STING靶向疗法能多点开花,收获更多的进展和突破,为医药界带来更多惊喜。

 

参考文献:
1.GSK loses its STING as part of phase 1 cleanout;fiercebiotech

 

2.Aduro stung as Novartis drops work on STING drug;fiercebiotech

 

3.ESMO18: Merck’s STING agonist lacks bite on its own;fiercebiotech

 

4.Study finds a surprising new role for a major immune regulator;medicalxpress

 

5.STING丨先天免疫新靶点的抗癌之路;网易

 

6.新型STING激动剂研发进展一览;智慧芽新药科讯

 

7.研报

 

8.STING蓄势待发,数十亿美元市场,谁将分得第一块蛋糕;药时代

 

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