前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一，尤其在欧美国家，发病率最高可超过100/10万，整体前列腺癌市场预计将在2029年达到301亿美元。晚期前列腺癌往往不可避免的进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），由于缺乏有效和标准的治疗方案，因此mCRPC一直以来都是前列腺癌新疗法的兵家必争之地。早在十多年前，免疫疗法就已经瞄准市场潜力巨大的mCRPC打响第一枪。

2010年Sipuleucel-T成为首个FDA批准用于治疗无症状或症状轻微的mCRPC的免疫治疗药物。Sipuleucel-T是一款通过激活自体免疫发挥抗癌作用的肿瘤疫苗，需要采集患者的外周血单核细胞并经体外培养后回输，介导患者体内T细胞激活杀灭肿瘤细胞。在III期临床研究（D9902B）中，Sipuleucel-T较安慰剂能够延长mCRPC患者4.1个月的中位总生存，降低22%的死亡风险（图1）。尽管这一数据并不算惊艳，但依旧激起了人们对免疫疗法在前列腺癌治疗中的期待，特别是当免疫治疗在全球泛癌种的大浪袭来之时，几乎所有人都相信免疫治疗在前列腺癌的春天即将到来。

2016年启动的K药Ib/II期临床研究KEYNOTE-365是后续所有PD-1/L1类药物在前列腺癌研究的“共祖”，该研究采用伞式设计，评估K药的不同联合方案在mCRPC后线患者中的疗效和安全性（表1）。研究的四个队列分别为联合奥拉帕利、多西他赛、恩扎卢胺和阿比特龙。在后续多年的持续报道中，四个队列都各有亮点闪现，特别是联合多西他赛和联合恩扎卢胺在后线mCRPC中分别获得23%和20%的客观缓解率，而联合奥拉帕利在末线mCRPC中OS超过12个月且安全性尚好。一切看起来都是岁月静好，K药似乎即将通过联合治疗跨越dMMR/MSI-H人群的限制，触达全人群获益的机会。

几乎是在获得KEYNOTE-365研究初步结果的同时，由KEYNOTE-365不同Arm衍生的4项III期临床研究被迅速的推出，包括K药联合奥拉帕利在mCRPC的KEYLINK-010研究、联合多西他赛在mCRPC的KEYNOTE-921研究、联合恩扎卢胺在mCRPC和mHSPC的KEYNOTE-641和KEYNOTE-991研究。一时间mCRPC的研究在NHA热潮之后再次热闹非凡，包括Atezo和Nivo也纷纷跟进类似联合治疗的研究布局，PD-1/L1们似乎要在前列腺癌中延续横跨癌种的鏖战（表2）。

烈火烹油，鲜花着锦的日子并没有持续太久。2020年AACR上公布的III期临床研究IMbassador250是一次警告，结果显示Atezo联合恩扎卢胺未能带来OS改善并被提前终止，然而彼时我们并不相信K药会步T药的后尘，毕竟T药在尿路上皮癌的IMvigor130数据也很抽象，并不是一个在泌尿肿瘤上表现优异的选手。但仅仅2年之后，K药的4项III期研究在1年内接连终止，实现了从后线到前线，从mCRPC到mHSPC，全方位无死角的全面溃败。

失败——KEYLYNK-010（K药+奥拉帕利，mCRPC后线）：在既往经化疗和阿比特龙/恩扎卢胺治疗后的mCRPC患者中，中期分析结果显示，K药联合奥拉帕利未能达到OS和rPFS的双重主要终点，并且还与3-5级不良事件发生率的提高相关，MSD在2022年3月宣布终止该项研究。如果说KEYLYNK-010采用的方案在KEYNOTE-365中就不是疗效最promising的组合，并且入组人群偏后线，联合的奥拉帕利主要针对BRCA突变患者，因此研究失败情有可原，但接下来的失败就让人猝不及防。

又失败——KEYNOTE-921（K药+多西他赛，mCRPC后线）：在既往经阿比特龙/恩扎卢胺治疗且未经多西他赛治疗的mCRPC患者中，K药联合多西他赛未能达到OS和rPFS的双重主要终点，MSD在2022年8月宣布终止该项研究。作为KEYNOTE-365研究中获得最佳ORR和PSA缓解的联合治疗方案，KEYNOTE-921的脆败出乎意料，给当时尚未出结果的两项III期蒙上阴影。

双和叒失败——KEYNOTE-991（K药+恩扎卢胺在mHSPC）和KEYNOTE-641（K药+恩扎卢胺在mCRPC一线）：KEYNOTE-365研究的Cohort C显示K药联合恩扎卢胺显示出客观的ORR和PSA缓解率，同时安全性可接受。由于恩扎卢胺已成为mHSPC/mCRPC一线的标准治疗，因此MSD前后脚在mCRPC一线和mHSPC连开2项III期临床研究意图在晚期前列腺癌最大的两个疾病阶段人群中都拿下适应症。然而现实极其骨感，即便联合的是表现最为优异的新型内分泌药物，K药仍未能发挥出1+1>2的作用，且造成了更严重的安全性问题。2项研究分别在2023年1月和2023年2月终止，并在此次ESMO大会上Mini Oral披露结果（图2-3）。

从2016-2022年，6年的酝酿在1年内集体翻车，PD-1/L1药王K药在前列腺癌跌下神坛，让我们不禁发问，免疫治疗在前列腺癌该何去何从？

相较于精准免疫起家的K药，前列腺癌属于免疫学上的荒漠型“冷”肿瘤：由于泌尿道位置的特殊性，日常容易接触到大量微生物，为了不发生过度的免疫反应，前列腺组织免疫细胞数量通常不多；前列腺癌肿瘤突变负荷较低，也是导致免疫治疗响应率低的原因之一；此外前列腺癌缺乏预测免疫治疗疗效的生物标志物，也阻碍了对潜在免疫获益人群的筛选和富集措施。

除了前列腺癌肿瘤微环境呈现免疫抑制性的影响，K药这几项III期研究的设计和选择也存在一定的局限性。首先，2020年前后恰逢mHSPC/mCRPC的治疗完成了由传统内分泌治疗药物到NHA的迭代，所以如果选择前线人群，对照组需要对比在前列腺癌响应极佳的NHA；如果选择后线患者，虽然可以避开NHA对比医生选择的其他治疗，但后线患者对药物耐受性又存在限制，两种选择产生阳性结果都存在客观上的难度。

其次，PD-1联合NHA和PD-1联合PARPi之间并没有严谨客观的机制证据（PARPi联合NHA也缺乏机制证据，不过3项III期研究都在突变人群做出了阳性结果，避免了全军覆没），盲目通过对对碰式的联合追求在异质性极强的晚期前列腺癌获得覆盖全人群的适应症，必将不可避免的增加研发失败的风险。最后，在后线未能取得可靠获益的前提下（KN-641），或许因为LOE的压力，盲目的启动前线研究（KN-991）无疑是风险加倍的策略。

在K药前列腺癌一系列III期研究失败的背景下，前列腺癌免疫治疗是否还有机会呢？近年来II-III期研究还是给出了积极的方向，譬如面向更细分的患者人群，以及探索更有潜力的联合方案。

例如T药联合卡博替尼（可能通过促进免疫许可性微环境以增强对PD-1/L1的响应）的III期临床研究CONTACT-02，纳入了既往经过一种NHA治疗后的mCRPC患者，在今年年中披露研究的中期分析已达到了主要终点（PFS），尽管OS还未成熟但也已出现获益趋势，值得注意的是该项研究纳入的患者接近80%携带内脏转移和/或盆腔外淋巴结转移，可能提示该类患者对IO+TKI的治疗模式敏感；而另一项针对后线神经内分泌化mCRPC患者中K药联合BXCL701（一种口服小分子免疫调节剂，通过激活肿瘤微环境的炎性反应增强对PD-1/L1的响应）的II期研究显示，ORR达20%且所有应答患者均为MSS和/或TMB low的患者。

以上两项研究都提示选对了联合方案以及目标人群，免疫治疗也有带来临床获益的潜力。随着诸如PSMA靶向药物、新型内分泌药物、双抗药物等新药的出现，期待着免疫治疗在前列腺癌能多一些不冒进不贪全的探索，为mCRPC患者带来更多的治疗可能。