减肥药注射vs口服上半场:辉瑞退、药丸终


 

 

随着现代社会生活方式的改变,肥胖问题逐渐成为全球性健康挑战。为应对这一问题,减肥药物作为一种疗法,逐渐成为行业热点。尤其是在诺和诺德的Wegovy与礼来的Zepbound作为减肥药被FDA批准上市后,减肥药市场变成了众多制药公司垂涎欲滴的金矿。高盛更是预测,减肥药市场在2030年将达到1000亿美元的高度。

 

口服减肥药和注射剂减肥药是两种常见的减肥药物形式,它们在治疗效果、安全性、便利性等方面存在一定的差异。Wegovy和Zepbound都是多肽注射剂,而曾经叱咤风云但又迅速退市的减肥药芬芬(芬特明和芬氟拉明)则是小分子口服减肥药物的代表。

 
 
 

 

 

1
辉瑞口服减肥药danuglipron难以为继

 

就在Wegovy和Zepbound热火朝天地划分减肥药市场的势力范围的同时,其它制药公司也在开发新一代的减肥药,其中的一个热点就是减肥药口服制剂。在一干小分子减肥药候选药之中,辉瑞的danuglipron(图1)是一个令人关注的热点。

 

 

图1. Danuglipron化学结构

 

同已经上市的semaglutide和tirzepatide一样,danuglipron也是一款GLP-1受体激动剂(tirzepatide是GLP-1/GIP双受体激动剂),针对2型糖尿病,同时也作为口服减肥药进行临床试验。然而12月1日,辉瑞宣布了终止danuglipron作为每日两剂的口服减肥药的临床试验,这个消息对于投资者们来说无疑是年终等到的坏消息。这个消息一经公布,辉瑞股价立即闻风而动地下降了6.1%,来到了每股28.62美元,创下了自2020年3月以来的最低纪录,公司市值蒸发近100亿美元。而6.1%的跌幅也创造了2020年6月以来的纪录。辉瑞今年的股价已经下跌了41%。

 

Danuglipron在一项安慰剂对照2b期试验中其实已经达到了其主要目标,实现了体重的统计学显著减轻。但Semaglutide和tirzepatide们为后来的竞争者设定了过高的标杆,在这两尊令人高山仰止的前辈面前,danuglipron的减重成绩就明显得相形见绌了,也这是辉瑞决定不进入3期临床的原因。除此之外,大量受试者在danuglipron的临床试验中因为副作用而退出试验,造成了安全性问题方面的隐忧。

 

需要指出的是,辉瑞并不是完全放弃danuglipron这项资产,而只是选择终止每日两剂的临床试验,转而将重点放在每日一剂的临床研究之中。这项研究目前正在处在药代动力学研究,预计数据将于2024年上半年公布。

 

辉瑞今年在小分子口服减肥药的开发上频频遭遇滑铁卢。6月26日,辉瑞终止了每日一次GLP-1口服药lotiglipron的试验,因为接受治疗的患者肝酶升高,这是一种令人担忧的副作用。Lotiglipron当时的退出,促使辉瑞将开发重心转移到了danuglipron的2期临床试验上,然而仅仅5个多月之后,被辉瑞寄以厚望的danuglipron的2期研究就给出了令人沮丧的答卷,这无疑对辉瑞造成了更沉重的打击,他们在小分子减肥药的领域,看上去已经没有了太多的退路。

 

在遭受接连打击之后,有些“行至水穷处”的辉瑞目前将他们的希望都投到了danuglipron的每日一次给药的研究中,希望能够带给他们“坐看云起时”的豁然开朗。

 

每日口服一次的danuglipron临床研究招募了未患有2型糖尿病的肥胖患者,测试了不同剂量的danuglipron方案。目前的临床结果显示,26周时安慰剂调整后的体重减轻率为5%至9.5%,32周时为8%至13%。

 

辉瑞表示,danuglipron的临床研究中并没有出现lotiglipron那样肝酶升高的频率。不过,尽管大多数副作用是轻微的胃肠道问题(GLP-1药物中常见这种问题),但辉瑞仍然表示,“观察到的副作用比例很高”。辉瑞还指出,不同剂量患者的停药率高达50%以上,而安慰剂组的停药率约为40%。辉瑞称,每天一次的 danuglipron改良释放制剂的研究正在进行之中,未来的研究结果将指引他们改善耐受性并优化研究设计。

 

 

 
2
为什么要开发小分子口服减肥药制剂

 

口服减肥药通过口腔途径进入体内,其中包括食欲抑制剂、脂肪吸收抑制剂等。这些药物通常通过调节食欲、加速新陈代谢等方式发挥减肥作用。

 

口服减肥药相对而言较为安全,但在一些情况下可能引发轻微的胃肠道不适,如恶心、腹泻等。对于长期使用的患者,需关注其对肝脏、心血管等器官的潜在影响。

 

口服减肥药相比其他治疗方式,如手术、注射等,具有更高的便利性。患者可以在家中自行服用,无需专业人员协助,降低了治疗的门槛,提高了治疗的可及性。口服减肥药的便利性是其显著优势之一。这对于那些时间较为有限或不便前往医院的患者而言,具有明显的便利性。

 

由于口服减肥药的使用相对简便,患者更容易保持治疗的连续性,提高了治疗的依从性。患者更容易坚持口服药物的使用,不受时间和地点的限制,从而减少了因为治疗不便而中断的可能性。相对而言,注射剂的使用更为繁琐,容易降低患者的治疗积极性。这对于长期减肥过程中的治疗效果至关重要,减轻了医疗系统的负担。

 

口服减肥药更有利于实现个体化治疗。口服制剂的种类较多,患者可以根据个体差异选择更适合自己状况的药物。这有助于提高治疗的针对性和效果。相比之下,注射剂的个体化选择相对受限,因为需要考虑注射的技术和操作难度。

 

口服减肥药的成本相对较低,更容易被患者接受。这有助于提高患者的经济承受能力,使更多的人能够负担得起治疗费用。相对而言,注射剂的治疗成本较高,可能使一些患者因经济原因而放弃治疗。由于小分子减肥药相对于复杂的GLP-1多肽具有明显的成本优势,因此在价格上无疑将存在巨大的优势。又鉴于小分子药物生产的明显可扩展性,因此在供应链上应该不会出现semaglutide和tirzepatide这样一药难求、供应链极其脆弱的问题。

 

 
3
口服减肥药的开发难度

 

口服制剂通常来说比注射剂更容易制造、储存和运输。虽然Wegovy目前尚无口服药的版本,但同样以semaglutide为有效成分的Rybelsus已经上市,针对2型糖尿病,一个月成本约为936美元,同它的注射制剂对应物Ozempic在价格上不相上下(图2)

 

图2. GLP-1多肽不同制剂价格对比图。(图片来源:Bloomberg)

 

针对减肥的高剂量Rybelsus口服剂版本(即口服semaglutide减肥药)正在考虑获得欧洲批准。在一项后期试验中,每天服用一次口服semaglutide的患者在不到16个月的时间内体重减轻了约15%。

 

尽管减重效果不错,但口服semaglutide减肥药仍然面对不少挑战,其中之一在于其便利性。患者每天空腹服用,然后必须再等待半小时才能进食。即便如此,与Wegovy注射剂的研究相比,最高剂量口服药物试验中报告的胃肠道副作用更多。

 

由于较低的口服生物利用度(1%左右),口服semaglutide中必须包含更多的活性成分,以抵消无法进入系统循环的损失。然而semaglutide的供应问题已经是阻碍它扩大市场的最大掣肘之一,因此口服药物的开发无疑将对供应链提出更高的要求。在这种情况下,诺和诺德向FDA递交口服semaglutide减肥药的计划已经推迟到了明年,而且具体方案将取决于semaglutide供应情况的改善。

 

除了供应之外,口服semaglutide减肥药的效果也是存疑的内容之一。Rybelsus的减肥效果远不如注射药物。研究显示,服用最高剂量Rybelsus的糖尿病患者的减重(3.6公斤)只有注射Ozempic的2型糖尿病患者减重的一半。Novo正在测试一种专门用于减肥的高剂量semaglutide口服药,最快将于明年获得批准,但患者必须每天空腹服用,而不是每周注射一次,然后必须再等待半小时才能进食。礼来的口服orforglipron在时间和食物摄入方面没有与口服semaglutide的限制,但在开发上更加落后。它距离商业化可能还需要几年的时间。

 

安全性也是小分子口服减肥药的掣肘之一,退市的芬芬就是在副作用方面出现大问题的。小分子药物药物通常可能会带来更高的副作用风险。基于小分子的GLP-1 激动剂(例如辉瑞的danuglipron和礼来的lotiglipron)与诸如semaglutide和tirzepatide这样的多肽的药物之间的代谢存在根本不同。小分子的肝毒性风险可能要高得多。

 
 
4
多肽和小分子口服减肥药开发现状

 

除了小分子口服减肥药之外,GLP-1多肽实际也在厉兵秣马地进行口服制剂的开发。Semaglutide的口服制剂版本Rybelsus早已上市,但针对的是2型糖尿病,它使用了渗透增强剂SNAC,得以提升semaglutide的口服生物利用度。

 

在获得了tirzepatide针对肥胖症的监管审批之后,礼来也瞄准了口服制剂作为下一个减肥药资产,但他们开发的却是小分子药物。礼来正在开发一种每日一次的 GLP-1受体激动剂口服减肥药orforglipron(图3),在一项为期36周的2期研究中,该药物使肥胖症患者,或者患有一项除2型糖尿病以外的体重并发症的超重成年人体重减轻了15%。礼来目前正在第三阶段试验中对其进行测试。Truist Securities制药分析师Joon Lee认为,礼来的orforglipron的综合表现似乎是最好的。虽然距离商业化可能还需要数年时间,但它可能使礼来公司小分子口服减肥药的开发上领先诺和诺德。

 

图3. Orforglipron化学结构

 

辉瑞的danuglipron难以为继,礼来的orforglipron众望所归,而更新的小分子口服减肥药也在前赴后继。阿斯利康今年11月刚刚以1.85亿美元与中国Eccogene签订了ECC5004的独家许可协议。ECC5004是一种研究性口服每日一次GLP-1受体小分子激动剂,用于治疗肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病。I期试验的初步结果显示ECC5004具有差异化的临床特征,与安慰剂相比,在测试的剂量水平上具有良好的耐受性,并促进血糖和体重的降低。几个月之前,阿斯利康刚刚放弃了自己的GLP-1受体激动剂管线资产。这足以说明这个市场对于大型制药公司的强大吸引力。主要口服减肥药开发情况见表1。根据STAT肥胖药物追踪系统,许多其他公司也在测试口服肥胖药物,至少有28种其他产品正在开发中。

 

表1. 目前主要口服减肥药开发状况。

 
参考文献:
Constantino, A. K. Pfizer to end development of experimental obesity pill due to elevated liver enzymes. CNBC. 26. 06. 2023.
 

Muller, M. Weight-Loss Drugs Are a Gold Mine, and Just as Elusive. Bloomberg. 01. 12. 2023.

 

Wharton, S. et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med 2023; 389:877-888. DOI: 10.1056/NEJMoa2302392

 

Eccogene Announces US IND Approval for GLP-1 Receptor Agonist ECC5004. Biospace. 03. 11. 2022.

 

Muller, M. Weight-Loss Drugs Will Be Sold as Pills, With Just as Many Side Effects and Cost Issues. Bloomberg. 17. 11. 2023.

 

相关新闻

联系我们

地址:北京市丰台区南四环西路186号一区1号楼6层62室

电话:010-83634390

地址:江苏省苏州市工业园区纳米科技园E栋1704室

同写意

图片名称

写意宣发

图片名称

同写意Biotech

图片名称

同写意微服务

图片名称

©2022 同写意(北京)科技发展有限公司