不是所有的“抗衰老”都叫“逆龄”


 

古希腊神话中,有一位专门为众神斟仙酒的女神,名为赫柏。她拥有着不老的青春容颜,被人间无数人追逐崇拜。从帝王将相到平民百姓,大家都在寻找“永葆青春”的密码。这个词太过神秘,不过本世纪,我们好像终于窥得一隅。

 

衰老的本质是细胞的衰老。

 

2015年,美国梅奥医学中心发表于顶刊《柳叶刀》的研究成果,首次提出了“靶向减少衰老细胞(Senolytics)”的概念。动物实验表明:Senolytics技术可以改善年迈小鼠的心脏、血管衰老,使实验动物的生存率提升36%;在人体临床实验中,该技术可使老年受试者的衰老细胞数量明显减少。

 
越来越多的理论和实践表明,人类已经可以通过小分子、化学药物等各种手段清除衰老细胞。但显然,衰老的细胞无法进行无限制清除,于是科学家将目光投向“使细胞恢复年轻”
 
在11月FDA的CBER产品监管建议会上,得益于大流行期间亮眼表现的mRNA技术又拥有了新的可能性。
 
Turn Biotechnologies就其基于mRNA的抗衰药物TRN-001与FDA集中讨论未来的进展方向,并获得了FDA的积极反馈。这将是首个在细胞水平上修复组织从而使细胞恢复年轻活力,减少炎症和延缓细胞衰老的治疗方法,也意味着Turn Biotechnologies将成为第一家将基于mRNA的细胞再生疗法推入临床试验的公司。
 
无独有偶,近日,瑞士洛桑联邦理工学院Johan Auwerx教授团队发现,蛋白质聚集物沉积是衰老过程中肌肉退化的根源,这种聚集可以通过提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平来逆转,NAD+可以打开细胞内线粒体的防御系统,恢复肌肉功能。
 
上述技术之外,在大洋彼岸的中国,中国食药促进会逆龄与健康专委会筹备负责人、中国科学院生物物理研究所研究员、俄罗斯自然科学院外籍院士姬广聚团队带着核酸技术加入了这场治愈衰老相关疾病的革命。
 
姬广聚师从“欧洲干细胞之父”于尔根·海席勒,研究干细胞长达30年。回国之后,姬广聚就想要将干细胞技术应用于实际,最理想的适应症就是衰老相关疾病。去年,姬广聚成立了源生生物,在干细胞的基础之上又加入了核酸的相关研究,提出了“逆龄”的概念。

 

姬广聚团队的目标并不是简单的抗衰老,“我们研究的是更进一步的抗衰老,我们称之为逆龄”。“不是所有的牛奶都叫特仑苏。”姬广聚也有一句slogan:不是所有的“抗衰老”都叫“逆龄”。
 
在国际研究中,通过干预治疗,实验小鼠已经可以延长不到20%的生命。而在姬广聚的团队里,通过注射治疗,实验小鼠的生命可以延长40%。姬广聚表示,“小鼠的寿命一般是25-30个月,25个月相当于人类的77岁。正常来说,在25个月的时候,小鼠大多会出现脱毛、毛色变灰、弓背以及行动迟缓等衰老迹象,但通过我们的治疗后,在30个月时,小鼠毛发长出,颜色返黑,学习记忆和认知能力显著提高”。
 
新一轮科学技术正引领着重返青春的革命,或许本世纪,我们真能站在时间的洪流中,逆转衰老!
 
 

 

姬广聚

俄罗斯工程研究院院士
中国科学院生物物理研究所研究员
 
 
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不是所有的“抗衰老”都叫“逆龄”

 

人体内有一个和衰老相关的分子,叫mTORC1。mTORC1一旦激活,人就会生病,继而缩短生命。相反,抑制这个复合物会有寿命延长和健康的效果。二甲双胍本是一经典的治疗2型糖尿病的药物,近些年发现其具有良好的抗衰老作用, 其机制就是除了可以抑制一些衰老相关分泌表型外,二甲双胍还可以激活AMP活化蛋白激酶 (AMPK),间接抑制mTORC1。但这些都只是延缓衰老,而非“逆龄”。

 

同写意:为什么您团队的研究叫“逆龄”?

 

姬广聚:衰老的本质是细胞的衰老。那么细胞衰老的定义是什么?

 

上个世纪上六十年代初,细胞生物学家对细胞衰老的定义是:细胞周期的永久性阻滞, 或细胞增殖的停滞。

 

我们体内很多细胞是可增殖的。这些细胞的DNA复制发生在细胞周期的s期,s期又叫DNA合成期,是真核细胞在细胞周期中,由上次细胞分裂结束到下次细胞分裂开始的持续时间。间期细胞进行旺盛的生物合成和生长,是细胞进入有丝分裂期的重要准备阶段。

 

每天,人体内都会有更新后被淘汰的衰老细胞,正常情况下,它们都会被免疫或和自噬系统清理。但随着免疫系统机能逐渐老化衰退,一旦衰老细胞无法被清除,就成为“僵尸细胞”。这些“僵尸细胞”不受调控,还会不断分泌有害因子,我们称之为“衰老相关分泌表型(SASP)”。SASP 不但加重组织细胞衰老,还会导致临近和远离该衰老组织器官的衰老,我们称之为细胞的“转移性衰老”。

 

例如心脏产生了衰老细胞,在SASP的作用下,会出现大脑、肾脏等器官的衰老。

 

为什么细胞衰老以后就无法增殖了?因为抑制细胞周期的很多基因被激活了,这些基因直接抑制了细胞DNA的合成复制,细胞就停留在了一个静止期。

 

我们现在是重新激活了这个过程。但随着年龄增加,我们体内衰老的细胞会越积越多,能全部清除吗?答案是否定的。如果是一位七八十岁的老人,他的心脏大部分组织细胞都已经衰老,清理掉衰老细胞意味着组织器官功能也没有了。因此,我们在想能不能重新激活衰老细胞,使这些“僵尸”重返细胞周期呢?六年前我们提出了这个想法并开展了大量的深入研究,今年春季我们完成了这个试验。

 

把衰老的细胞变年轻,使衰老细胞重返细胞周期,这个过程我们称之为“逆龄”

 

同写意:“抗衰老”与“逆龄”的区别?

 

姬广聚:目前对于抗衰的策略,除了清除衰老细胞,还可以通过抑制或者调控衰老相关分泌表型,阻止衰老细胞分泌有害因子,或在分泌之后进行中和,以及提高机体免疫系统对衰老细胞的敲除能力。

 

很多技术手段都可以做到“抗衰老”。不管是中药或西药,小分子或干细胞都能做到延长几年的寿命,但“逆”不回来。很多时候,通过基因编辑可以将没有“干性”的不同细胞变成有“干性”的,这不叫“逆龄”,把衰老的细胞变成年轻的细胞才是逆龄。有干性的细胞称之为干细胞,干细胞的最大特点之一就具有分化潜能,也就是“变”成其它类型细胞的能力。例如胚胎干细胞和诱导多能干细胞(iPSC), 但这些细胞直接进入体内存在着致癌的极大风险。

 

用即将倒塌的房子举例,“抗衰老”是扶住这个房子,让它倒得慢一点,“逆龄”则是把这个房子扶正,所以“逆龄”这个概念更有诱惑力和想象力,在机制上,它和抗衰老也是不一样的。

 

不是所有的产品都是“逆龄”,大部分都只是在抗衰老、延缓衰老。

 

同写意:对衰老细胞进行激活是不是证明了机体机能的恢复?

 

姬广聚:身体机能的工作基本单位是细胞,细胞的机能恢复了,整个机体功能就会恢复。衰老的“僵尸细胞”积累在体内是伴随终生的,它们的工作能力很弱,甚至已经失去了工作能力。如前面说到的,它们会释放大量衰老相关分泌表型,进一步加重衰老,并导致衰老相关疾病。

 

同写意:“逆龄”是原来就有的概念,还是您团队创造的?

 

姬广聚:我们是国内第一个做“逆龄”相关研究的团队,逆龄的英文名是我们创造的:senoverse, 意思是让无法增殖的细胞回到再增殖的状态。“逆龄”逆的是生物年龄,而不是自然年龄,它是生理功能上的逆转。

 

同写意:“逆龄”能作为一个适应症来报吗?

 

姬广聚:适应症得有可检测的指标,“抗衰”或者“逆龄”无法作为适应症,得选择一个抓手。我们选择的适应症是衰老相关疾病,比如二型糖尿病、脂肪肝、肝硬化等。

 

同写意:“长寿”、“抗衰老”等词语哪个在产业界会用得比较多?

 

姬广聚:“抗衰老(anti-aging)”,因为很多疾病都和衰老有关,也称之为衰老相关疾病。长寿是相对的,活到80岁是长寿,120岁也是长寿。我们追求的应该是健康长寿,机体没有功能了活的久又有什么意义。

 

 
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关于“逆龄”的技术

 

在姬广聚看来,他们研究的“抗衰”产品经过了三代的更迭。第一代是干细胞产品,可以使人“老得慢一点,病得晚一点,活得久一点”,见效比较慢;第二代则是干细胞源外泌体,可以使人“老得慢、病得晚、活得久”,上面的“一点”没有了,空间更大了,寿命延长可以到十几年或更久;第三代就到了核酸药物,核酸药物的优点是靶点清楚、机制明确,未来有进行商业化的可能,这也是姬广聚团队几十年研究逐步深入的结果。其中,他们发现微小RNA的逆龄作用,并将此作为研究重点。

 

值得一提的是,与国际上很多研究者不同的是研究顺序不同,姬广聚团队他们是效果导向性研究,即效果好了再研究机制,而不是相反。这样就提高了产品走向临床和市场的可靠性。

 

同写意:为什么选择第三代核酸药物?

 

姬广聚:第一代干细胞产品见效慢,且只有抗衰的作用。第二代产品外泌体有作用,但是成药非常难,因为它的成分太复杂,一时很难解决质控问题。外泌体给药可以系统,也能局部注射,局部可以用来抗皱,有效果但是有创伤性的,现在在医美机构有开展这方面应用的。

 

正因为成药困难,所以我们没有把第二代产品作为重点,而选择了第三代的小核酸(结构非常明确),可以走上市路线。

 

同写意:现在国际上进行这类小核酸研究的多不多?

 

姬广聚:多,但是角度不一样,很多是在关注细胞重编程方面。

 

如果通过基因编程方式把所有的细胞都变成有干性的细胞,那就意味着致瘤性发生的可能。衰老细胞不是干性细胞,它和干细胞是两个概念。衰老细胞有了干性之后,即使变年轻了,但如果它变成其他细胞怎么办?人体结构、生命要素都会因此发生变化。从长远来看,特定的细胞可以,但是目前这还只是一个概念。

 

另外一个言论就是通过输年轻人的血恢复年轻,这显然不可取。这个理论源于之前《自然》杂志上的一篇异种共生(HPB)技术研究,实验通过手术将老年鼠和幼年鼠皮连在一起,使他们之间建立血液循环,三个月后发现老年鼠改善了衰老状况,延长了寿命。

 

但这在人类身上的试验并不成功。美国45岁的硅谷超级富豪布莱恩·约翰逊用17岁儿子的血浆为自己与父亲进行的三代“代际换血”返老还童的试验就是如此,在经过3个月6次“换血”之后,医疗团队发现“换血”没有给他与家人带来任何好处,试验失败。布莱恩·约翰逊的“换血”与动物试验中采用的异种共生技术不一样,仅仅是将年轻者的血输入到年纪大的人体内,只是给6次“输血”,并没有像异种共生技术那样将两者的血循环系统建立连续、持久的“输血”。

 

同写意:您团队的eMSC技术与MSC的区别在哪?

 

姬广聚:理论上讲,细胞代数越靠前就越年轻,活性就越好。就间充质干细胞(MSC)而言,临床应用的最佳代数应该在2-6代。MSC本身存在“复制性衰老”,衰老的MSC细胞活性也会降低,效果也会变差。

 

我们通过改变和优化培养条件,使10代细胞的功能和2代一样,其中一个重点是提高了细胞线粒体的质和量,增强了其功能。在高代数的细胞中,有功能的线粒体数量急剧下降,没有功能的线粒体数量增加。我们逆转了这个过程,提高了线粒体的数量和质量,因而提高了MSC的活性。但不是所有的MSC都能达到同样的效果,我们将这个技术称为eMSC(e系列技术),这个“e”就是enhanced(增强的)意思。

 

同写意:间充质干细胞能分化成什么?最后会转变成什么?

 

姬广聚:间充质干细胞是一种多能干细胞,它具有干细胞的特性,即自我更新和分化能力。但不同于胚胎干细胞和iPSC,它的分化潜能很低,只能分化成骨、脂肪细胞等少数类型的细胞。也因此,间充质干细胞安全性好,没有免疫排斥,目前应用也较广泛。

 

间充质干细胞输入体内后并非通过增殖或者分化成其它细胞发挥其功能,而是通过释放大量的细胞因子而改善器官的功能。

 

实际上,不同组织来源的间充质干细胞生物性能差别很大,因此它们的生物学效应也不尽相同。举个二型糖尿病的例子,很多研究选择用脐带或脂肪来源的间充质干细胞,但降低血糖的效果并稳定。我们团队通过多组学分析,发现骨髓来源的间充质干细胞含有和糖代谢相关的成分或通路,其效果也最好。

 

同写意:输入的间充质干细胞在体内的寿命是多久?

 

姬广聚:多数研究表明一般是在体内存活三个月左右。

 

 

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目标是治愈衰老相关性疾病
 

姬广聚团队的研究结果相当于能够将80岁的人恢复到50岁的状态,但为什么只能回到50岁,而不是回到十几岁?姬广聚表示,机体可增殖细胞其实也有极限,不可能无限分裂、增殖。另外,机体还有非增殖细胞,如横纹肌等细胞的存在。

 

非增殖细胞无细胞周期,那要如何改变?这个问题也是他们团队下一阶段的研究重点。

 

同写意:之前提到小鼠通过干预延长了40%的生命,之后有没有再去评价试验小鼠的生命长度?

 

姬广聚:小鼠的生命长度通常在30个月左右,小鼠自然死亡一半的时间称为中位生存率,我们现在把这一时间延长了5个月,也就是从25个月延长到3个月,这是因为我们把研究终点定在了30个月。而干预后的最终生命长度还在继续观察,目前已经到了37个月。

 

同写意:会不会衰老到一定程度以后就没办法再进行治疗?比如也许50岁有用,也许80岁没用了。

 

姬广聚:在我们的小鼠实验中,25个月的小鼠相当于人类的77岁,在通过干预治疗后状态回到了大概十几个月龄的时候。如此进行类比,在人体中也是可行的。

 

例如,我们还设计了研究小鼠学习、记忆能力和认知的实验,老龄小鼠降低的学习、记忆和认知能力干预后都得到了显著的提高。体能方面也同样也恢复到年轻状态。

 

同写意:需要反复给药吗?

 

姬广聚:在小鼠实验中,我们就给药两次。皮下和静脉注射都能达到同样的效果。

 

同写意:在人身上有测试吗,有多少例?

 

姬广聚:人体临床试验我们目前正在积极准备。

 

同写意:这里的“逆龄”,是单指机体的逆转,还是从外表也能变年轻?

 

姬广聚:第三代的产品是从内向外恢复年轻,但它并不是体现在即时的外在“回春”,而是需要一段过程。组织器官年轻了,它会释放年轻的激素和其他调节因素,继而调整整个功能,再改变外观,这与医美不同。医美只是在局部进行调整,细胞并没有发生变化。一段时间不干预之后,依旧会回到之前的状态,这也不是“逆龄”。

 

神经细胞是我们首先关注的点,其次是皮肤。我们研究的技术是全身调节,而非聚焦单一的某种情况。

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