创新药企的星辰大海是FIC及BIC


 

 

随着支付环境的不断改善、支付能力的不断提高,创新药企业应该将关注重点真正放到药品研发创新中去,该思考的是能否做出真正的BIC和FIC,而不是更多去关注企业如何思考支付能力改善问题。

 
 

 

 
1
创新药解决什么问题?

 

在中国,创新药定位与定价是个非常复杂也是备受争议的话题。

 

前几年,一些业内大家、创新药企业一把手在各种公开场合谈及:“做中国老百姓用得起的创新药”。

 

当然,这句话也有特殊的历史背景。曾几何时,由于药品上市审评审批时间过长、本土有效治疗药物缺乏,导致在中国上市的抗肿瘤药单疗程动辄几万十几万,一年治疗费单一用药就要几十万,CAR-T一针120万元、70万元一针治疗脊髓性肌萎缩症,缺药、支付不起成为了众多病患者的最大痛点。

 

不仅创新药少、贵,仿制药也一样贵,在仿制药集采之前,专利过期药在中国基本没有“专利悬崖“的说法,2019年,外企在中国已经专利过期多年的药也依然可以销售几十亿。

 

创新药解决的是价格问题、可及性问题还是未满足的临床问题?或者说什么时期的创新药解决可及性问题?当前的创新药解决哪些临床问题?

 

实际上,价格问题应该依靠仿制药解决。

 

迄今为止,累计9批国家集采已经覆盖374种药品,平均降价超50%,预计每年节省医保基金超过1500亿,药品虚高价格水分被持续挤压,降价成效惠及广大患者。

 

创新药解决未满足的临床需求,满足的是对于更高治疗预期的期望。

 

自2015年药品审评审批改革以来,国内国外创新药上市的代差也在迅速缩小,乃至有同步的趋势。

 

2015年之前,中国对于创新药的定义为“国内没有上市就是创新药”,但是在2015年之后,这个定义发生变化,“全球新”才是创新药。因此,2015年可以说是中国创新药元年。

 

自2015年722以来,大量的本土me too跟随药上市,大量的license in 项目引进,使得最近8年创新药上市在国内迅猛发展,乃至从小荷才露尖尖角到靶点红海出现仅仅用了不到5年的时间。

 

曾几何时,在2018年之前,别说全球首创创新药在中国上市,即使是fast Follow的创新药在中国上市也远远落后于全球。

 

 

上图可以清晰的看到(2015年前后中国新药定义有所变化),自2018年以来,中国和美国在创新药上市数量上的差距在迅速缩小。

 

在2018年之前,整个医疗大环境、医药行业都在呼吁的是解决药品准入和可及。因为当时创新药获批速度远远落后于国外,使得同样疾病的国内患者,相比海外同病患者存在严重缺药问题。

 

随着中国药品审评审批制度改革、医保目录调整、诊疗体系不断完善、大量创新药在国内上市,我国在提高创新药物可及性方面已取得显著进展。统计数据显示:2006-2010年在美国批准的进口肿瘤药的中美上市滞后时间中位数为8.7年,而2016-2020年滞后时间仅为2.7年。

 

2021年之前,很多企业会关注在那些国外上市但未在国内上市的创新药,然后寻找快速引进中国或差异化本土自研的机会。

 

进入2023年,这样的机会越来越少。

 

主要原因有几个:

 

1)随着中国本土创新药从无到有,监管当局对于创新药的标准要求越来越高。从没有要求创新药明确的临床优势,到开始对抗肿瘤药提出的以临床价值为导向的要求(2021年11月),这一要求在2023年已经扩展到全领域的创新药研发,要求“选择当前临床实践中最佳且可及的治疗的基础上,关注其他可用治疗,评估未来一段时间内治疗需求的动态变化,前瞻性地选择对照组,”《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则(试行)》(2023年7月)

 

2)近年来,美国上市的fast follow项目,在中国也有很多类似的项目,本土已经不缺fast follow了,从海外引进fast follow的意义已经不如前些年大了。

 

3)相对简单的临床问题已经有比较多的治疗方法,剩下的大都是复杂问题,对于复杂问题的创新药研发难度是指数级上升。

 

所以在疾病的基本治疗需求方面,相较于前些年的严重缺药状态,这个问题已经得到了一些基本解决。

 

需要解决的创新药可及性问题已经不是最紧迫的问题了,那么下一步需要解决的是创新药的什么问题?

 

当下,需要解决的是创新药的质量问题,包括BIC和FIC。需要更多的真正创新、有价值的、可以解决一些重要临床问题的创新药。

 

下图可以看到,美国历年批准的FIC项目,占创新药项目比基本不低于30%,高的年份甚至50%都是FIC项目。相较于美国FDA的历年批准FIC项目数量,我们差距非常的大。

 

 

基于商业生存和发展的考虑,中国的许多创新药公司都选择了风险较小、研发速度更快的me-too或fast-follow路径,在很短的时间内解决了中国很多疾病病患者的创新药可及性问题。

 

带来的问题也是显而易见,由于短期内大量me too产品申报上市,不仅占用了大量的临床资源、审评资源,也使得没有差异化和竞争优势的me too类创新药在医保谈判面前基本没有谈判优势,价格战打的如火如荼,不比仿制药集采轻松。

 

其实,也不要怪医保局的灵魂砍价了,甲方乙方都有各自立场,也都需要按照各自要求进行谈判,提供证据就是。

 
 
2
创新药定价应该有哪些维度?

 

自2017年首次医保谈判开始,每年一次的新药准入谈判成为了创新药企业的头等大事。

 

但是7年了,医保角度的创新药的定价模型,还是不知道是怎样的,关键考量因素有哪些?这些因素如何设定参数范围?一般企业能否大致评判公允的医保准入定价?这个工作对于中国上市的药品,估计是相当不容易。

 

日本的新药定价机制值得我们再三思考和学习。众所周知,日本作为深度老龄化最高的国家,医疗卫生支出不断上升,但日本依然只用了占GDP的8%(2020年)的卫生投入完成了1.26亿人口的全民医疗覆盖。

 

Ref:光大证券)

 

日本对于相似药有明确定义:(1)适应症和疗效相似、(2)药理作用相同、(3)组成或化学结构式类似、(4)给药形式、剂型、用法类似。

 

对于创新溢价和价值溢价也有相对明确的定义:(1)临床有效的新作用机制;(2)与同类药物相比,具有较高的疗效/安全性;(3)疾病治疗方法的改进;(4)新发明具有较高的医学实用性。

 

选定与新药品类似的医保已收纳医药品作为比较对照药。根据一天通常最大剂量进行药价比较,计算出一天的价格与比较对照药相同。以这样计算出的价格为基础,对该新医药品的分期性、有用性、市场性、儿童疗效以及先驱性等5个优点进行评价,并根据需要分别对分期进行评价。将进行性别加算、有用性加算、市场性加算、少儿加算及优先审查指定制度加算等5种溢价加算。

 

从这些考量因素可以看到,日本对于创新药的溢价考虑因素主要是几个方面:药品的创新性(breakthrough addition)、临床价值(usefulness addition)、适销性(marketability addition)、儿童药、特定用途、以及符合SAKIGAKE优先审评制度。

 

看,这些考量因素和参数设定多清晰!

 

期待中国创新药也能有类似的模型尽快出台。

 

当然,日本的创新药定价制度也在不断完善。虽然有了药品定价机制,但日本国内在执行中,同样会有这样那样的问题。

 

2024年开年,日本制药工业协会(JPMA)、美国研究制药工业协会(PhRMA)、欧洲制药团体联合会(EFPIA)针对2024年度药价制度改革,提出了新的建议,包括维持专利期间药价、改善新药药价核算。主要是:发现三分之二的创新药品在药价收取时不溢价,即使溢价也大多是最低限度。特别是那些创新疗法和高级别创新药品,在现行的计算标准下没有合适的参照药,虽然对患者、医疗制度、社会提供了相当大的价值,但因为没有被正确认识,所以定价非常困难。结果导致日本的创新药,特别是FIC产品的销售价格,与其他发达国家的销售价格相比更加背离,降低日本早期上市的积极性。

 

国家医保局在2023年3月也首次提出了“新批准药品首发价格形成机制“,要求参照国产新冠药物的定价规则,探索、完善新批准药品的首发价格形成机制。

 

2023年1月发布的《新冠治疗药品价格形成指引(试行)》,企业提供的价格构成有:制造成本、期间费用、税费等价格构成要素信息和测算方法(含原辅包材、人员工资、研发费用等子项),并对原料药成本、直接研发成本、期间费用率做特别说明。特别指出:直接研发费用的分摊年限原则上不低于5年。对于创新性和经济性的要求,临床试验中有阳性药对照的(已批准上市的药品),参考阳性对照药的当期价格;没有阳性对照临床的,以已上市药的当期较低价格为参考基准。

 

从新冠药物价格形成指引标准可以看到,考量因素已经有了雏形,创新性有了基本参照,但还没有考虑创新的差异、临床价值的差异、儿童用药、特殊用途等影响因素,对于优先审评也没有加成。

 

相信如果有创新的差异、临床价值的差异、速度的差异,将会极大的推动本土研发进入到BIC和FIC的研发中去。

 

某种程度上,me too的简单follow,不过是另一种版本的仿制药竞争,披上专利外衣而已。

 

随着NMPA对于创新药的标准要求越来越高,已经明确要求对照药选择当前最佳可及药物治疗,且前瞻性地选择对照药的前提下,创新药的研发已经不是简简单单改几个结构、规避一下专利、快速抢占这些简单要求了,选择面越来越窄、标准越来越高、成功率也越来越低,难道上市就是为了拼价格战么?

 
 
3
未满足临床需求在变化

 

对于真正BIC和FIC创新,要解决的是用得起的问题还是真正未满足临床需求的问题?答案就非常明显了。

 

BIC和FIC解决的是真正的未满足临床问题。

 

2023年12月的2023中国医药科技论坛上,毕井泉提出,需从六个方面‘同向发力’,在研发、转化、准入、生产、使用、支付各环节对生物医药创新给予全链条的支持,努力营造一个鼓励生物医药创新的制度环境,推动产业高质量发展。

 

毕井泉还指出:需要研究改革创新药定价办法。新药研发难度大、周期长、投入多、失败率高,对这类高风险投资应当允许有高回报。唯有如此,才能吸引科学家勇于源头创新,吸引投资者支持源头创新。把创新药产品的定价权交给企业、交给市场,是专利产品市场独占的内在要求。我们应正视并准确把握仿制药与创新药的差异,不能简单、一味甚至刻意要求创新药刚进入市场就降价,应允许创新药在专利期内保持稳定、合理的价格,多给我国创新药发展注入正能量,以稳定市场预期、增强投资者信心,使生物医药产业能够健康可持续发展下去。

 

从本质上讲,药品解决的是临床问题。对于患者和医生而言:药品最本质的价值是有效性和安全性。药品的价值应以患者为中心(Patient-centricity)。

 

 

当然,临床价值之外的社会价值,不同时期其重点不一样。

 

在市场混沌期,跟随式、模仿式、引进式创新居多,新靶点、新化合物、新作用机理的原创性新药很少,这时候上市速度和数量最重要,解决的是从无到有问题,定价方法简单粗暴,比竞争对手便宜就行。

 

在市场跟风和淘汰期,更显著的差异化,更快的速度才能生存。解决的是人有我更优或人无我有问题,定价问题就不是比对手便宜了。

 

2015年以来,随着众多创新药在中国上市,很多疾病的基本用药环境已经发生了重大改变,不再是绝对的缺药状态,而是对治疗效果、安全性、依从性、更高的生活质量等提出了更高的要求。

 

 

所以,主要临床未满足需求发生了一些改变。

 
 
4
支付能力谁来承担

 

这是一个非常大的话题,笔者以一些简单的数据来说明一下国内支付环境的变化和趋势。

 

2022年,我国卫生总费用为85327.49亿元,占GDP比例为7.05%,按可比价格计算,比2021年增长8.60%,高于GDP增长速度(2.99%)

 

(Ref:柴培培, 万泉, 等 | 2022年中国卫生总费用核算结果与分析)

 

从卫生费用筹资构成比例历年变动可以看到,个人卫生支出占比总体不断下降,与2012年相比,2020年下降6.24%,社会医疗保险、商业健康保险等筹资水平则持续提升,其中商业保险上升显著,从2012年的1%增加到2020年的7.23%。

 

(Ref:柴培培, 万泉, 等 | 2022年中国卫生总费用核算结果与分析)

 

商业健康保险方面,2022年保费收入达8653.00亿元,是2015年(2410.47亿元)的3.59倍,占社会卫生支出的比重从2015年的14.60%增至22.57%;当然由于疫情三年导致商业健康保险出现了下滑,但相信2023年商业健康险将迅速恢复正常增速。

 

(Ref:柴培培, 万泉, 等 | 2022年中国卫生总费用核算结果与分析)

 

随着国家逐步将医疗新技术、新药品、新器械应用纳入商业健康保险保障范围,可以想见,创新药的支付环境和支付能力在可预见的将来,还是可以得到长足提高。

 

支付能力的改善取决于经济收入、GDP、取决于基本医保和商业保险的完善覆盖,很多创新药企业其实是不太有能力推动这一块的。

 

 

— 结语 
  

总而言之,现阶段的主要临床问题跟10年前的主要临床问题已经不一样了,大都是更难啃的硬骨头,临床医生和患者对于临床治疗的预期越来越高,对于创新药的研发要求也更高,各种资源的投入也将更高,不能固守于既往的简单fast follow思路。

 

同时,随着支付环境的不断改善、支付能力的不断提高,也可以使得创新药企业将关注重点真正放到药品研发创新中去,该思考的是能否做出真正的BIC和FIC,而不是更多去关注企业如何思考支付能力改善问题。

 

创新性和差异性将决定价格与价值。

 

所以,现今的中国医药创新药研发,要解决的还是发现核心临床问题以及寻找源头创新问题,并为源头创新形成良好的定价激励机制。不仅充分考虑到创新性价值、临床有效性,也要充分考虑儿童用药、罕见病等特殊群体,对于突破性治疗和优先审评审批也应该有一定的定价激励机制。

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