一款近20年首创新药的草草收场


 

属于Aduhelm的传奇故事,在渤健1月最后一天发布的公告中走向终章。

 

这家1978年成立的神经疾病领域巨头,过去缔造很多突破创新。例如,它推出了首款脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法、首个针对肌萎缩侧索硬化(ALS)遗传原因药物,而在患者群体更大的阿尔茨海默病(AD)领域,也是如此。

 

Aduhelm曾一度是制药行业最受关注的药物。这款由Neurimmune的科学家们发现抗体,针对β-淀粉样蛋白(Aβ),后者的错误折叠可形成破坏神经元的斑块。2007年,渤健引进了Aduhelm。

 

Aβ抗体的开发并不顺利,罗氏等同行的产品悉数遭遇失败,而渤健坚持到了最后。2021年,Aduhelm获得FDA的加速批准,成为近20年来的首款AD新药。

 

不过,这个“划时代”的成就,并未按照渤健设想的剧本那样往下演进。恰恰相反,Aduhelm令这家公司甚至FDA都遭受科学上的质疑。费用报销方面,Aduhelm也可谓不受待见。这些波折换来的,是渤健的一次次裁员。

 

于是1月31日的调整,也就多少在市场预期之内。根据安排,渤健将停止开发和销售Aduhelm,并把该药所有权利归还给Neurimmune。

 

渤健在AD领域还没有离场。放弃Aduhelm之后,该公司将继续推进另一款已经获批的Aβ抗体Leqembi的开发,以及靶向tau蛋白的反义寡核苷酸疗法BIIB080、小分子抑制剂BIIB113。

 

问题是,风头无两的首创新药Aduhelm,是如何一步步错过自身机遇的?

 

 
1
争议与历史
 

2020年,在长达5小时的会议上,FDA咨询专家委员会11位成员,对Aduhelm提出了尖锐的质疑。很大程度上,这来自于渤健提交上市申请所依赖的数据的不自洽。

 

根据2015年上百人规模的参与临床试验结果,Aduhelm显着减少患者大脑中的淀粉样斑块,而这个信号被解读为可对认知能力下降进程的干预。随后,渤健招募超过3000名AD患者,纳入Emerge、Engage两项设计相同的III期临床,试图进一步确认这种获益。

 

令人始料未及的是,渤健的独立数据监测员2019年分析,Aduhelm并不会带来减缓认知能力丧失的获益。这家公司计划终止Aduhelm的开发,结果时任首席科学家Al Sandrock继续力推。

 

同年底,渤健公布的Emerge研究,显示出微小但具有统计意义的益处。可惜,Engage研究却失败了。

 

此间差异,被解释为Aduhelm需要更长时间的高剂量给药。Emerge的获益出现在最高剂量组中,MCI和轻度AD患者的CDR-SB评分均值降低了22%。但这显然没有说服所有人,至少在FDA专家委员会的讨论中,Aduhelm的优势微乎其微。

 

安全性方面,41.3%的患者在研究过程中发生了淀粉样蛋白相关的影像学异常(ARIA),表现为脑水肿或脑出血——ARIA会让部分患者会出现轻微头痛、精神错乱、视力改变等症状,1%至2%的患者需住院,或伴随脑水肿、脑出血和癫痫发作等长期损害。

 

尽管如此,FDA仍基于临床替代终点的影响,在2021年6月加速批准Aduhelm,令Aβ抗体从概念走向市场。

 

一些内部人士发表的看法认为,即使只依赖于临床终点,也有足够的证据证明药物的有效性。Emerge和Engage两项研究的结果差异,主要是受第四版方案修订前(Pre-PV4)中Engage的高剂量组数据影响。

 

换言之,倘若将相关研究的所有剂量、所有时间点的数据放在一起综合分析,对于CDR-SB终点,13组数据中唯一不支持药物疗效的,就是Engage中高剂量组的Pre-PV4数据。

 

 
2
漫长的余波
 

Aduhelm的获批,引起舆论的激烈拉扯。3位咨询专家委员会成员为表抗议,先后辞去职务。

 

美国国会也被惊动。事后启动的一项调查表明,FDA与渤健存在不正当的接触和沟通。当Aduhelm几欲失败时,Sandrock说服该监管机构AD部门的领导者Billy Dunn,共同开展了这款药物的数据收集跟分析工作。

 

调查报告称,该过程“充满了违规行为”,“引起了人们对FDA的严重担忧”。Aduhelm的案例,令本就深陷“加速批准制度被滥用”质疑的FDA声誉再受打击,客观上刺激了包括加速撤回在内的一系列改革。

 

但对渤健而言,更致命的打击是商业化。

 

Aduhelm的定价为每年5.6万美元,这让外界感到震惊,并导致CMS在2022年大幅提高Medicare处方药福利的保费。CMS表示,在渤健拿出更明确的证据支持其使用之前,限制Aduhelm的报销范围。这几乎等同于截断了该药商业化的道路。

 

此前,人们相信Aduhelm每年的商业潜力将超过100亿美元,该预期使得渤健股价节节攀升。但当Aduhelm真正进入市场,2021年底只带来300万美元的收入。2022年,渤健实际上停止了该产品的营销。

 

这家巨头未尝不想自救,例如,考虑到安全性问题,在Aduhelm获批一个月后,渤健主动向FDA要求缩小用药范围,限定在轻度AD患者人群。

 

而想要消除争议,更多的研究数据必不可少。不过在2022年6月,渤健已终止了观察性ICARE AD试验,后者旨在收集Aduhelm在美国使用的真实数据。渤健最初计划招募6000人进行这项真实世界的研究,但项目启动的7个月后,只有29名患者加入其中。

 

Aduhelm上市所带来的后果,最终导致Sandrock下台、渤健CEO Michel Vounatsos辞职以及公司组织的剧变。

 

在领导岗位空缺数月后,渤健找到了新的舵手,赛诺菲前CEO Chris Viehbacher。Viehbacher的目标是扭转一家陷入衰退的公司的局面,他认为,跟Aduhelm撇清关系是当务之急。

 

新领导人对渤健未来的计划,还包括一些大幅削减——裁撤1000多名员工以节省约7亿美元——还有调整公司多年来寻找神经系统疾病治疗方法的重点。

 

2023年第四季度,根据渤健计算,终止开发Aduhelm相关的一次性费用为6000万美元。此次调整公告意味着,渤健将彻底放弃尚在进行中的静脉注射剂型等相关探索,而转向其他新靶点产品的布局。

 

 
3
更有后来者
 
 

Aduhelm的退场,会是Aβ靶点的死刑判决吗?Leqembi试图打破这种关联。

 

2023年1月,FDA加速批准Leqembi。这款由渤健与卫材再度合作开发的Aβ抗体,在一项III期临床中,Leqembi使早期AD患者的认知功能下降速度在18个月内减缓了27%。同年7月,Leqembi成为近20年来首款获得完全批准的AD新药。

 

与Aduhelm相比,Leqembi的数据更加坚实。在不良反应上,显著降低了脑肿胀的发生率。研究期间,接受Leqembi治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。

 

Leqembi的定价为每年2.65万美元,费用大约只有Aduhelm的一半。CMS将在完全获批后扩大对该药的覆盖范围,进一步促进其市场渗透。高盛预计,Leqembi的销售峰值或可达到157亿美元。

 

渤健还在尝试开发Leqembi皮下注射制剂,2023年10月,相关III期临床取得成功,有效性和安全性都得到明显提升,有望将Leqembi推向更高的高度。

 

除了Leqembi,现阶段的在研Aβ单抗,包括礼来的donanemab(上市申请)、remternetug(III期)、罗氏的RO7126209(II期)、艾伯维的ABBV-916(II期)、恒瑞医药的SHR-1707(Ib期)等。

 

值得注意的是,Alzheon也通过小分子形式,布局了一款能抑制Aβ寡聚体形成新药ALZ-801,目前处在III期临床。

 

Viehbacher在上任后的发言里说,渤健此前把太多未来押注于Aduhelm,Leqembi为该公司提供了某种“加击”——高尔夫运动中最后一击失败后附加的一击。渤健不会再犯Aduhelm类似的错误。

 
参考文献:
1.Biogen to Realign Resources for Alzheimer's Disease Franchise;Biogen
 
2.Biogen Ends Development of Alzheimer’s Drug Aduhelm;Barron's

 

3.渤健决定放弃对有争议的阿尔茨海默药Aduhelm的所有权;识林

 

4.Lecanemab完全获批,解救困在AD里的做药人;同写意

 

5.Aβ抗体支付难题:CMS取代FDA,成为“创新”守门人?;同写意

 

 

6.Aduhelm虚假曙光之后,卫材/渤健、罗氏、礼来追逐AD里程碑;同写意

 

7.阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了吗?;丰硕创投

 

8.上市一周年后,阿尔茨海默症争议药物困境依旧;知识分子

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