失之交臂后的王者归来,礼来减肥药开发史


 
 
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失之交臂,礼来错过减肥药先驱者头衔

 

 

如果礼来想的话,他们当年本可以先行一步跨入减肥药这个遍地黄金的市场的。

 

三十年前,礼来的科学家DiMarchi就已经发现GLP-1多肽减重的功效,并申请了专利。但礼来没有听从他的建议,而是专注于糖尿病药物、抗抑郁药百忧解(Prozac,有效成分氟西汀fluoxetine),以及抗肿瘤药物的开发。礼来的高层当时认为,肥胖算不上一种疾病,没人犯得上为了减肥天天对着自己扎针。

 

DiMarchi最终决定,与其临渊羡鱼,不如退而结网。如果礼来不打算开发GLP-1药物的话,为何不亲自来干。2003 年DiMarchi离开了服务22年的礼来。在随后的岁月里,他出售了三家肥胖和糖尿病生物技术初创公司,其中两家以未公开的价格卖给了礼来公司的主要竞争对手诺和诺德,另一家以高达5.37 亿美元的价格卖给了罗氏。如今71岁的DiMarchi已经是包括MBX Biosciences在内的六家生物技术公司的创始人,而且正在筹备第七家。

 

DiMarchi呈递的河书洛图并非没有完全打动礼来,但礼来对于减肥药的研究总是给人三心二意的印象,研究项目进进出出若即若离。直到2018年诺和诺德推出了Ozempic,虽然名义上是减肥药,但对肥胖症的开发却已经进入了“积跬步”的实质阶段。Ozempic和后来推出的专门针对肥胖症的Wegovy已经为诺和诺德带来了大约330亿美元的收入,礼来才后知后觉地意识到他们错过了一个怎样的黄金国。

 

扭转礼来局面的Zepbound的诞生颇有些“天生异象”的感觉。当初它是在作为糖尿病候选药的临床研究过程中,因为某些受试者体重降低过于严重退出临床研究而引发关注的。礼来在开发糖尿病药物的最初阶段,并没有将全部精力都投入这个领域,这一点与诺和诺德的专注有些不同。20世纪90年代初,礼来的当家花魁是抗抑郁药物Prozac(百忧解),其销售额一度占据礼来总收入的35%。

 

但这款药物的专利在2001年走到了尽头。时任礼来CEO的Sidney Taurel深谙“不要把鸡蛋放在一个篮子里”的道理,不希望将礼来的命运系于一款重磅炸弹药物。在Taurel的领导下,礼来推出了大约十几种针对不同疾病的药物,其中并不包括肥胖症药物。但百忧解也被用于肥胖症管理,而且礼来这个阶段已经开发出了针对2型糖尿病的GLP-1药物exenatide(艾塞纳肽,商品名Byetta)。可以说GLP-1多肽药物是滥觞于exenatide的,礼来才是这个领域的先驱。20世纪头10年,礼来因为主要药物的专利到期而遭到了严重的收入损失。

 

 

与礼来不同,诺和诺德从一开始就对GLP-1资产抱有“咬定青山不放松”的姿态,他们的第一款GLP-1多肽药物Saxenda(有效成分Liraglutide)在2014年获批用于肥胖症,这距离美国医学会宣布肥胖症为一种疾病只过去了一年。Saxenda也成为第一款获批用于肥胖症的GLP-1多肽药物。对此诺和诺德还成功挑战了DiMarchi的专利。

 

彼时的礼来仍然没有意识到他们已经丧失了占领肥胖症这个寸土寸金领域的先机。诺和诺德已然后发先至。阿尔茨海默病疗法的开发是礼来在那个阶段的重点,他们甚至购买了阿尔茨海默病发现者,德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Albert) 的童年住所,以及他原来使用过的显微镜,颇有些文化开道的风骨。

 
 
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幡然醒悟,自将磨洗认前朝

 

 

当2017年David Ricks通过内部提拔,从生物医药部门总裁坐上礼来CEO位置的时候,他当年主攻的阿尔茨海默病疗法仍然没有对他“投我以木桃,报之以琼瑶”。然而2014年获批的Trulicity(daluglutide)的发展却让礼来感受到“失之东隅,收之桑榆”的豁然开朗。“黄金榜上,偶失龙头望”的礼来选择了调整策略,以“折戟沉沙铁未销,自将磨洗认前朝”的态度跑步跟进。

 

Ricks做出了一个对礼来至关重要的决定:调整发展方向、回归GLP-1疗法、提高GLP-1/GIP双受体激动剂资产tirzepatide图1战略地位。Ricks的这个决定决定了礼来的未来。Tirzepatide的II期试验结果,某些受试者26周减重25磅(11.3公斤),这是以往的药物无法企及的高度,在那个时代被认为只能通过手术实现。随之而来的Mounjaro和Zepbound药物将礼来的段位提升一层。

 

图1. Tirzepatide化学结构。

 

去年8月,礼来成为了第一家市值超过5000亿美元的制药公司。目前其市值已经超过6000 亿美元(2024年1月30日市值6122.8亿美元),超越特斯拉,全球市值排名第九,并成为全球市值排名第一的制药公司。有分析师表示,Zepbound具备超越AbbVie的Humira加冕全球历史药王的潜力,其销售峰值将在2030年代中期到来,达到480亿美元,而Zepbound的生命周期销售总额有望达到2900亿美元。

 

虽然Zepbound和Wegovy的头对头试验可能要到2025年才能展开,但无论从临床还是现实世界的数据来看,Zepbound占有很大的先机,而它也开创了GLP-1/GIP双受体共激动剂的新机制。不仅可能实现更好的减重效果,而且还有可能降低潜在的副作用。高盛分析师表示,他们认为 Zepbound 是“未来的市场领导者”。

 

图2. Retatrutide和Orforglipron化学结构。

 
 
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未来可期,礼来有望率先跨入万亿俱乐部

 

 

Zepbound只是礼来推向市场的第一款减肥药物,它的管线中还有两款令人期待的减肥药资产:3G药物retatrutide(GLP-1/GIP/Glucagon三重受体共激动剂)和小分子口服GLP-1药物Orforglipron(图2)。Retatrutide有望打破tirzepatide的减重纪录,而Orforglipron则可能实现GLP-1减肥药口服递送的突破。

 

除了2型糖尿病和肥胖症领域,礼来和诺和诺德还将目光瞄向了心血管疾病的“第二战场”。诺和诺德在这方面领先礼来。诺和诺德在2023年11 月的数据显示,Wegovy 降低了有心血管疾病史的肥胖患者的心脏病发作率和死亡人数。这项研究首次表明 GLP-1 的健康益处不仅限于控制血糖和管理糖尿病,美国心脏病学会预防部门称这项发现是“游戏规则改变者(game changer)”。礼来自己的心血管研究要到今年年中才能得出结论。

 

图3. Bloomberg预计2030年减肥药市场规模(按公司以及减肥药)。(数据及图片来源:Bloomberg)

 

得到Zepbound背书的礼来前景一篇光明。高盛预计,虽然Zepbound入市较晚,但礼来将在接下来的几年内迅速获得可观的市场占有率,将在2030年超越诺和诺德而占据减肥药市场的半壁江山(图3)。有分析师认为,Zepbound的峰值销售将在2030年代中期达到 480 亿美元。作为参照,老药王Humira 的峰值销售额是2022 年的212 亿美元。

 

在生物制药公司表现普遍惨淡的2023年,礼来的股价逆市上涨了60%多。2023年,礼来股票的回报率接近 80%,约为标准普尔 500 指数回报率的三倍。分析师普遍看好,如果制药领域能产生一家万亿俱乐部成员(公司市值超过1兆美元),礼来的希望最大。礼来市值自从2020年开始进入了飙升的时期,2024年1月30日的市值已经攀升到了6122.8亿美元(图4),世界第九,全球制药行业第一。

 

虽然跻身万亿俱乐部看起来还有将近4000亿美元的巨大鸿沟,但在 10 年内做到这一点只需要实现 5.03% 左右的复合年增长率(CAGR)。考虑到礼来正在开发的产品以及它们可能实现的增长,10年内跻身万亿俱乐部也许还真就是“一个小目标”而已。

 

图4. 礼来市值走势图。(图片来源:Companiesmarketcap.com)

 

除了大热的Zepbound和管线中引人关注的retatrutide与Orforglipron之外,礼来仍然在积极地部署外部挖潜的策略。他们去年斥资19.25 亿美元收购了 Versanis Bio,引入了单克隆抗体资产 bimagrumab。该抗体针对II 型激活素 A 和 B 受体,已被证明可以减少体脂量,同时增加瘦体重。礼来计划于 2024 年测试Zepbound与 bimagrumab联合疗法在减肥方面的表现。

 

这似乎印证了那句流行的谶语:可怕的是,比你优秀的人比你还要努力。

 
参考文献:
1.Lovelace Jr., B. A new weight loss drug could become the best-selling drug of all time. Who can afford it? NBC News. 01. 01. 2023.

 

2.Cairns, E. Lilly’s Zepbound: The Biggest-Selling Drug In The World, Ever? Scrip. 15. 11. 2023.

 

3.Spatacco, A. Could Eli Lilly Be a Trillion-Dollar Company by 2030? The Motley Fool. 27. 01. 2024.

 

4.Muller, M. How a Lucky Break Fueled Eli Lilly’s $600 Billion Weight-Loss Empire. Bloomberg. 263. 01. 2024.
 
5.Jackson, M. Lilly To Deliver More Proof Points In Obesity, Keep Building Pipeline In 2024. 23. 01. 2024.

 

 

 

 

 
 
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