写意讨论 | FDA对CAR-T产品加黑框警告的背景及影响


 

 

2023年11月28日,FDA宣布针对靶向CD19和BCMA的CAR-T产品可能诱发T细胞恶性肿瘤的风险进行评估;2024年1月19日,FDA给每一个CAR-T上市厂家发信,要求所有已经获批的CAR-T细胞治疗产品进行产品标签更新,在黑框警告中增加“关于CAR-T治疗后已有继发T淋巴细胞瘤”的内容。

 

FDA已获批的6款CAR-T产品Yescarta、Tecartus、Kymriah、Breyanzi、Abecma以及Carvykti,均面临产品标签的更新。

 

此举一出引起舆论哗然。

 

在前FDA资深审评专家、埃格林医药CEO杜新博士主持下,曾担任前FDA癌症卓越中心(OCE)副主任、前FDA 生物制品审评中心肿瘤首席、前FDA资深CGT产品审评专家、现任Marengo Therapeutics首席开发官 (CDO)刘克博士,在2月5日的写意直播间中对FDA的公告进行了解读:11月28日的声明中,FDA强调现在的CAR-T治疗对患者的获益是远远超过风险的,也就是说,FDA不会撤销已获批的产品。

 

现阶段,业界并不清楚,在CAR-T制造过程中,引入的CAR可能会影响到T细胞的哪一些控制癌症产生的基因。所以,这些T细胞肿瘤发生的机制不清楚,有待进一步研究。刘克补充说,FDA在所有的已经批准的基因治疗的标签里都标有一个warning,这个warning既包括了别的产品,也包括了所有CAR-T产品,并且强调所有基因治疗都需要15年的长期随访来观察安全性,而对于CAR-T试验的参与者,需要终生进行随访(life-long)。

 
而关于将安全风险加到产品说明书中的这个要求,刘克也划了四个FDA要求的重点。

 

第一,FDA有权要求药企将风险加入到产品说明书中。第二,已获批的产品有造成患者产生T细胞肿瘤的风险,并且会造成严重的后果,包括住院甚至死亡。第三,FDA不仅要加“黑框警告(boxed warning)”,还要在产品说明书的每个关于安全(safety)的章节中加上警告和注意事项,和面向患者的指南亦然。第四,所有产品说明书必须在30天内完成修改。

 

 
1
为什么会出现黑框警告?
 

在FDA宣布将调查CAR-T有致癌的风险后2个月,FDA就对已上市的6款产品加上了“黑框警告”。刘克表示,这其中最重要的原因就是FDA对安全性的重视,患者的安全是第一位的。

 

说起这个事件的起因,可以先了解一下美国药品安全监察的一个强大系统:FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)。这是一个完全开放的系统,所有人都可以在上面报告数据。FDA进行信息收集后发现,在7000多个接受CAR-T治疗后出现不良事件的患者中,大约有1500个死亡病例,有12例与T细胞肿瘤有关,且有一些T细胞肿瘤显示CAR阳性。

 

我们知道,在CAR-T治疗前,患者一般需要一些化疗来把体内的一些T细胞包括抑制性T细胞敲除,使随后输入的CAR T有一定的空间存活和扩增。这些化疗也有导致继发肿瘤的风险。而在上万的病例里有12例T细胞相关致癌病例,这个比例不小。再加上,临床试验中的相关数据几何,我们无从知晓。这就是FDA有顾虑的原因。

 

那FDA是否随便就可以加上黑框警告?刘克说,这显然不是。根据法规,FDA加黑框的条件,主要有3个。

 

第一个,不良反应太大、太严重,导致医生或者health professional在考虑产品是否值得使用时需要注意到这些不良反应。

 

第二个,虽然产品有很严重的不良反应,但这个不良反应可以通过一些办法来预防或治疗。比如通过给药,可以降低不良反应的频率和严重性。

 

第三个,FDA知道这个药有毒性,也没有太多的方法来预防和治疗,但可以通过给用药的人或用药的机构进行培训,让他们知道这个药的风险,早一点采取措施来预防风险、治疗风险。这叫“使用限制(restricted use or distribution)”,在具有特定设备、应急措施的机构可以使用特定疗法,而没有配备的地方就无法使用。也就是“这药可以用,但不能随便用”。

 

而这一次的黑框警告添加的条件是符合第一种情况,就是有一个T细胞的肿瘤的风险,还没有方式可以预防和治疗。风险在哪、有多严重,医生和患者必须要知道。

 

 
2
是否会影响到现有获批CAR-T疗法的使用?
 

目前获批的CAR-T疗法,一般都是用在第三、第四、第五线的,可以说患者已经别无选择,这是在“救命”,所以FDA不会禁止CAR-T产品的使用。

 

FDA也强调过,CAR-T治疗的获益是远远大于风险的,刘克认为“该用就用,主要是知道有这么一个风险”。

 

其次,是患者的随访。之前FDA的指南里要求的是15年随访,现在强调了life-long,这对业界的资源影响是很大的。

 

随访患者不是一件简单的事,需要临床、设备、扫描、化验等一系列的流程,这其中涉及到很多资源的协调和使用,包括人力、物力、时间等。另外,在用药患者的同意书中也要写到风险,那么患者可能会权衡是否要参加试验,刘克认为这个影响的可能性很小,但也是其中需要考量的因素。

 

还有就是对整个CAR-T产品的影响。现在是自体CAR-T,之后会不会对异体CAR-T也有影响,FDA会不会对所有的CAR都加上黑框警告,这些都是未知。所以对于研发者来说,这些都需要关注。

 

最后,对于研发来说,刘克认为这次事件也起到了一个正面的影响,会对研发有一些启发和推动。

 

比如对载体的研究。目前CAR的载体是逆转录病毒和慢病毒,CAR基因整合到T细胞里时,是一个随机的过程。我们无法知道它什么时候会放到哪个基因里、造成T细胞不受控制的增长,继而发展成肿瘤。那是否可以研发非病毒载体?

 

对工具发展的推动,也是如此。即使用病毒这个载体,是不是能够用CRISPR,在改变基因组的时候做得更精准一些?在CAR转到T细胞的时候,这个导向不是随机的,继而避免一些不良反应。

 

前FDA CMC审评专家、深圳埃格林医药总经理杜新博士,则从CMC的角度对这次事件的影响进行了一些分享。

 

杜新打了个比方,做CAR-T或其他细胞产品就像在培养士兵,本来是要去前线杀敌的,结果反而变成了敌人。原本好的士兵为什么会“叛变”?首先要找到它的机理,最好能知道它为什么和如何变成T细胞恶性肿瘤,然后找到检测方法,能够早一点检测就尽量早一点。比如biomarker或其他生理症状,或者在遗传基因的层面,这方面出现变异也能找出来,早一点进行预测或者预判。

 

其次, 从生产和培养的角度,在培养条件下,有没有可能会预防上述风险,预防的可能性有多大,现在我们也不知道,需要有更深入的研究。

 

业界还可以从降解逃逸的角度入手。小分子产品进入人体后,通过代谢很快就可以排出去。那大分子像蛋白质、抗体,也能够很快降解。但是CAR-T药打到体内,它要在体内存活和发展才能发挥作用, 我们要花很多功夫让它保持活力,从而可以发挥较长时间的药效,但时间长了以后,它可能就会发生变化, 增加了让“好士兵”变成“坏士兵”的可能性。在CAR的功能到达高峰过了以后,是否有办法将其有意识地杀死,或者加速分解,也是在CMC上面可以进行的研究。

 

FDA有关于的Shedding study(脱落/逃逸研究)的指南,可以借鉴. 过去我做过的一个细菌细胞产品,在细菌细胞打进体内72小时发挥了它的功能以后,我们就用抗生素杀死这些细胞,这样就可以避免或降低这些细胞变坏的可能性。

 
 
3
中国不会对CAR-T产品加黑框?

 

对于观众提问欧盟是否会紧随FDA对CAR-T产品加黑框,杜新和刘克博士回答相信其他监管机构,包括中国CDE,会采取一些行动,当然各自行动的方式可能不一样。

 

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会(CSCO)监事会监事长马军教授也在此次线上研讨会期间回应了FDA这次“黑框警告”可能会对国内CAR-T产品监管造成的影响。他透露,中国暂时不会对CAR-T产品加黑框,但会对说明书做修改。

 

马军透露,近期,CDE组织了多位国内院士和血液、肿瘤、基础、生物、统计等专家以及10余位生物公司CEO就此问题进行了讨论。

 

会上,CDE审评专家和马军教授把国外、国内,FDA关于CAR-T继发肿瘤,特别是T细胞淋巴瘤做了报告。llT研究国内做了12000例,有1例发生皮肤T淋巴瘤。发生AML,MDS16例,实体瘤8例,测序了6例无CAR表达。T淋巴瘤正在测。上市后真实世界研究共4家1200例末发现T细胞淋巴瘤。

 

讨论总结认为CAR-T治疗利大于弊,总体安全。将密切观察制定有关指导原则,近期将发表。是药三分毒,但没有创新就没有未来,没有创新药物和方法就没有肿瘤长期生存和治愈的可能。

 

 
4
FDA会不会对其它CGT产品加黑框?

 

杜新博士认为,尽管这次FDA只是专门针对CAR-T产品出现的T细胞恶性肿瘤而对CAR-T产品加了黑框,如果其它产品,包括其它细胞产品,基因编辑的产品或者溶瘤病毒的产品,出现严重影响病人安全的事件,FDA也会对这类事件及相关的产品加黑框。

 

本文根据直播内容整理,并经报告专家审核。

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