第二次“曲速行动”:罕见病CGT迎来突破之年?


药企正在向罕见病领域倾斜。

 

Grand View Research数据预测,从2022到2030年,罕见病药物市场将以12.8%的复合年增长率扩容。然而,在7000种已知的罕见疾病中,超过90%的疾病缺乏治疗方案。

 

正如业界所熟知的那样,尽管CGT等疗法的出现,使罕见病有了“一次性治愈”的希望,但我们仍需承认,市场空白远比上市的药物更多。从时间上看,近年全球获批的基因疗法不断增加,不过还不够。

 

投资增加的同时,药物开发道路上的许多路障,继续阻碍着为罕见病患者提供治疗的努力。好消息是,作为监管机构的代表,FDA决定按下这一赛道的快进键。

 

2月,在2023年生物制药大会上,FDA生物制品评估和研究中心(CBER)主任Peter Marks透露,在新冠肺炎爆发时,“曲速行动”曾帮助美国加速开发所需的疫苗,该策略将会很快应用到加快罕见疾病药物的审批。

 

这会预示着CGT赛道的新一轮爆发吗?监管侧的改革,又能在多大程度上促使罕见病真正有药可治?

 

 
1
新冠疫苗的曲速背后

 

2020年之前,全球研发速度最快的疫苗,是腮腺炎疫苗。从病毒采样到产品获批,腮腺炎疫苗一共耗时4年。但新冠的大规模爆发,使得这一速度还是过于缓慢。

 

WHO在2020年2月表示,新冠疫苗可能在18个月内完成。美国时任总统特朗普随后召开会议,试图再将这个期限往前提。事实证明,该设想奏效了。到同年12月初,多款疫苗的开发机构宣布,在大型试验取得不错的结果,而辉瑞/BioNTech于12月2日成功推出首款拿到EUA的新冠疫苗。

 

 
仅用一年,从基因走到产品——这是史上的一个突破。

 

辉瑞/BioNTech,以及紧随其后的Moderna所采取的mRNA技术,发挥了部分作用。伦敦卫生与热带医学院主任Beate Kampmann说,这项技术颠覆了疫苗学,因为mRNA候选疫苗只要几天就能用化学方法合成。与之相比,生产出细胞内的蛋白需要更复杂的生物技术。

 

可如果从行业的整体来说,更大范围的变革则离不开“曲速行动”(Operation Warp Speed)

 

2020年5月,特朗普政府提出“曲速行动”,辉瑞、Moderna、强生、Novavax等多家药企被纳入该计划,受到重点扶持。

 

曲速的概念常见于科幻小说和电影,经由《星际迷航》为公众所熟知。这种技术利用压缩或折叠时空,进而实现超光速旅行。美国政府将疫苗计划命名为“曲速行动”,意在希望将疫苗常规且漫长的开发周期,缩短至数月之内。

 

套用更加本土化的语境,这可以说是“集中力量办大事”。不过,问题也很明显,新冠之外的其他创新疗法审批,就很大程度被耽搁了。

 

2022年9月,FDA先进治疗办公室(OTAT)主任Wilson Bryan曾透露,其负责监管的CGT产品工作量已超过3000项IND。当年初,FDA宣布要改组CBER的几个产品办公室,来更高效地支持各自工作。

 

如今,FDA决定自我救赎,将用于新冠疫苗的“曲速行动”转移到罕见病药物开发上。回答可能性之前,我们或许得作一番对比。

 

 
2
罕见病市场如何走捷径?

 

首先是钱。新冠疫苗的临床试验测试包括三个阶段,人数和费用都成比例地增加。数十亿美元的投入,让药企可以承受多个试验同时推进的财务风险。

 

GSK意大利疫苗部门首席科学家Rino Rappuoli认为,新冠疫苗的早期开发完全是“去风险”的。美国政府进行了约100亿美元的公共投资,大量资金的涌入,意味着药企可以启动大规模试验和候选疫苗的生产,即使疫苗最终被证明无效。在罕见病方面,资金的投入能否与新冠相提并论?

 

比起资金方面,这两个赛道还存在更宽的科学鸿沟。

 

新冠作为突发性传染病,确实犹如“黑天鹅”。然而,业界不能说全然没有准备。全球之所以能如此迅速地开发出新冠疫苗,本质上离不开对相关病毒研究的积累。

 

科学家很长一段时间都在关注其他近缘冠状病毒,比如导致SARS(严重急性呼吸系统综合征)和MERS(中东呼吸系统综合征)的病毒,甚至有些研究人员早已开始研发mRNA等新型疫苗。美国佛罗里达大学生物统计学家Natalie Dean指出,人们对冠状病毒的密切关注,确实加快了新冠疫苗的整个进度。

 

换言之,如果没有扎实的基础科学平台依托,光投入资金是不够的。而这一点上,罕见病面临不小的挑战。

 

 
开发罕见病疗法,受制于对发病机制的理解不足、对有临床意义的终点认知不全面,以及无法评估临床效益。顾名思义,罕见病的患病人数本就不多,如何在小规模的临床试验中收集足够的证据来验证CGT等方案的疗效和安全性,成为药企和监管机构的共同难题。

 

去年10月,FDA尝试更好地确定评估药物疗效的终点。根据罕见疾病终点推进(RDEA)试点计划,FDA将接受关于罕见病的pre-IND或IND诉求,并与药企进行持续的对话以评估终点。最终,该计划的结论可用于FDA指南或研讨会,以提高行业对罕见病终点的整体理解。

 

寻找生物标记物和替代终点,将一定程度推动药物的加速批准。过去30年,这一通道被其他领域的疗法频繁使用,以至于引起业界的争议。FDA即将离任的OTAT主任Wilson Bryan则称,罕见病CGT的加速批准则少得多。

 

“曲速行动”来临后,加速批准的机制有望在罕见病领域获得更多的重视与利用。根据Marks的说法,FDA鼓励申办方提交NDA或BLA之前,持续与其沟通进展。这是加快审批的基础。
 
但对FDA来说,当务之急可能还是招聘。

 

随着CGT在过去5到10年的发展,叠加新冠因素,积压的工作量令OTAT的工作人员面临很大的负担,不少人选择离开。OTAT正逐渐过渡到治疗性产品办公室(OTP),基于PDUFA提供的经费,该部门正寻求引进约125名新员工来推动CGT的审查,尽管人才市场竞争激烈。

 

 
3
CGT与“最后一公里”

 

必须指出,拿到罕见病疗法的上市资格只是阶段性胜利。这些创新成功到患者手中的“最后一公里”,还有待跨越的门槛。

 

价格一直是业界老生常谈的问题。以扎堆血液瘤的CAR-T为例,FDA批准的数款产品,定价范围处在37-48万美元之间。而罕见病方面的基因疗法,首发商业化价格最高更是已经达到350万美元。

 

2月20日,CSL研发的基因疗法Hemgenix获得欧盟委员会的附条件上市许可,用于治疗重度和中重度血友病B(先天性凝血因子IX缺乏症)成人患者。而去年11月,该产品首次在美国获批,一举打破了Bluebird刚到手没多久的“最贵天价药”之名。

 

欧洲市场能否成为CSL的另一片应许之地?答案是值得商榷的。

 

跟CSL从美国往外走不同,Bluebird的道路正好相反,先在欧盟推出两款基因疗法,之后才转道美国。主要原因在于,Bluebird无法与欧洲市场的支付方达成一致。以“全球首个治疗β-地中海贫血的基因疗法”Zynteglo为例,Bluebird的心理价位是180万美元,而德国政府能够接受的最高价格,几乎只有这个数字的一半。

 

2021年,财务危机的Bluebird心生退意,并着手关闭欧洲业务,撤裁员工。好在2022年,FDA批准了这两款基因疗法,商业化定价分别为280万美元和300万美元。

 

 

Marks曾在去年的一次会议上指出,如果基因疗法的设计目标是每1亿人中的10-20人,那么任何一个国家都没有足够的患者来维持商业化。倘若能批量制造用于基因治疗的AAV载体,就有办法将这些小群体产品组合在一起。

 

诞生于2021年的BGCT,是FDA与NIH、10家药企和5个非盈利组织共同组建的机构,旨在加快基因疗法的开发,治疗罕见病患者。

 

另外,打通“最后一公里”的价格尝试也正在发生,包括优惠券计划、基于价值的定价、公私合营、病人援助计划和有针对性的拨款等创新方法。进入美国市场Zynteglo,选择的就是基于结果的定价方法。这意味若是该基因疗法药物对病人无效,Bluebird将退还高达80%的费用。

 

透露罕见病“曲速行动”时,Marks还解释了FDA将如何利用类似肿瘤方面Orbis项目的机制,来扩大CGT在其他高收入国家的审批。Orbis最早于2019年提出,通过这个多国同步提交和审评的框架,简化药品开发。

 

WHO对疫苗的认证,也是如此思路实践。Marks希望,FDA可以对罕见病CGT进行类似的迅速认证,方便低收入国家的患者也有可能利用这些产品。

 

塔夫茨医学中心生物医学系统设计中心战略总监Mark Trusheim预计,到2030年,CGT将获得约64项产品适应症批准,其中约有一半在基因疗法领域,并标价数百万美元。罕见病是进入基因治疗的一个收益与风险平衡的切入口,但这只是一个起点。

 

业界逐渐形成的共识是,科学家、药企产品开发者和监管部门,都是基于CGT在临床推动中所积累的各项数据,共同学习和推进了解它的药效、安全性,以此进入到下一个循环,进入到更广阔的市场。这中间有一个非常大的时间成本,却也绝对值得我们努力。

 

参考文献:

1.Op­er­a­tion Warp Speed for rare dis­eases: CBER leader says pi­lot is com­ing soon;Endpoints

 

2.Despite rare disease market growth, pharma leaders see development obstacles ahead;PharmaVoice

 

3.快如闪电!新冠疫苗的研发速度是如何实现的?;Nature Portfolio

 

4.美国第四款新冠疫苗?那些Novavax错失的与未来的;同写意

 

5.过度工作和准备扩展:FDA细胞和基因治疗办公室拟增加约100个新位置;写意宣发

 

6.基因疗法可以治愈疾病,但我们负担得起吗?;同写意

 

7.300万美元的基因疗法是希望还是绝望?FDA都觉得贵得卖不出去;生物探索

 

 

相关新闻

联系我们

地址:北京市丰台区南四环西路186号一区1号楼6层62室

电话:010-83634390

地址:江苏省苏州市工业园区纳米科技园E栋1704室

同写意

图片名称

写意宣发

图片名称

同写意Biotech

图片名称

同写意微服务

图片名称

©2022 同写意(北京)科技发展有限公司