First-in-class的AKT激酶抑制剂capivasertib的药物设计,凭啥杀出重围?


 

Akt(也称蛋白激酶B或PKB)是一种丝氨酸苏氨酸激酶,是PI3K-Akt信号通路中的关键节点。该轴是人类癌症中最常失调的信号通路之一,并已被证明可以介导对一系列细胞毒性、抗激素和靶向治疗的耐药性。该通路在细胞生长、增殖、运动和存活中发挥着关键作用,在不同癌症类型中被多种机制激活,包括编码关键成分的基因的体细胞突变、缺失和扩增。

 

Capivasertib是由阿斯利康开发的丝氨酸/苏氨酸激酶AKT(AKT1-3)的ATP竞争性抑制剂,与氟维司群联合用于治疗患有激素受体(HR)阳性、HER2阴性、患有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。

 
 
 

 

 

 
1
药物设计
 
01
从片段到lead
 

首先,通过高通量的分子片段虚拟筛选将氮杂吲哚1鉴定为PKB(即Akt)的ATP竞争性配体。通过与PKB的共晶结构发现杂环N和N−H与激酶的铰链区的Glu121和Val123形成氢键。为了方便合成,用嘌呤代替7-氮杂吲哚,并通过共晶结构启发引入氨基得到6-苯基嘌呤2,碱性氮与酸性残基Glu127和Glu170的主链羰基形成有利的静电相互作用。随后用哌啶取代2中的苯基(便于调整logP和tPSA)并引入4-氨基得到3(碱性胺与Glu和Asn分别形成盐桥和氢键)

 

图1:从1优化到3的示意图及对应的共晶结构

 
02
通过SBDD提高potency
 

为了与P-loop的亲脂口袋相互作用,引入芳香族基团,得到氯苯基取代的分子4。然而,4的高抗增殖活性可能是由于脱靶抑制作用所致,其对10种激酶显示活性,且对PKA激酶没有选择性。神奇的是,当用4-氯苄基替换4-氯苯基,得到的分子5对PKA激酶的选择性提高至约30倍。如图2所示,可能是分子5相对柔性灵活的构象使其在PKB和PKA中采取了不同的结合模式。但5具有高体内清除率和低口服生物利用度,需要进一步优化。

 
03
调整pKa/溶解度,提高口服生物利用度
 

尝试了不同位置的SAR,发现通过简单地在5的4-氨基哌啶引入4-酰胺,即可得到PK显著提高的分子6。虽然较低的首过代谢和随后的清除率降低可能有助于提高6的口服生物利用度,但5和6之间的碱性差异也可能发挥一定作用。5和6的pKa(计算)值分别为8.8-9.3和6.5−7.4。预计6在肠道中的质子化程度明显低于5,从而导致被动吸收增强。

 

有趣的是,5的溶解度表现出强烈的pH依赖性,在pH 6.5时S = 0.26 mg/mL,但在pH 7时溶解度可以忽略不计,这表明5的质子化形式的水溶性比非质子化形式大得多。相比之下,6的溶解度受pH值影响较小(pH 7时S = 0.1 mg/mL,pH 6.5时S = 0.04 mg/mL)。因此,非质子化形式更好的溶解度也可能有助于提高6的生物利用度。

 

 

图2:从分子3优化到6的示意图

 
04
提高对ROCK2和hERG的选择性
 

然而,分子6对ROCK2激酶的选择性仅为5倍ROCK2抑制剂已被证明可显著降低血压并导致心率和心肌收缩力增加),且对hERG的IC50达到5 μM(对hERG的抑制活性与心源性猝死的发生有关)。提高对ROCK2激酶的选择性和降低对hERG的抑制是进一步优化的重点。

 

然而,最初针对hinge区结合基团、酰胺官能团的变化以及伯胺性质和位置的改变都对优化目标没有推进。突破点在于苄基的α-碳取代,首先用碱性侧链取代,发现携带碱性基团的侧链会导致高清除率和低口服生物利用度;随后引入的中性尤其是含羟基(引入羟基是改善hERG抑制活性的常见策略)的侧链则显著提高了对ROCK2和hERG的选择性,最终得到上市药物Capivasertib

 

图3:从分子6优化到Capivasertib的示意图及对应的共晶结构
 
 
2
市场分析


2020年,全球有超过200万患者被诊断患有乳腺癌,近685,000 死亡。HR阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型,超过65%的肿瘤是HR阳性且HER2低或阴性。PIK3CA、AKT1和PTEN突变影响高达50%的晚期HR阳性乳腺癌患者。Evaluate Pharma预计Capivasertib的销售峰值约为6.9亿美元。

 

目前有多家药企的AKT抑制剂在II期和III期临床。此前礼来、默沙东和罗氏(Ipatasertib)都在AKT抑制剂上遭遇临床失败。国内药企的话,来凯医药的进度是最快的,目前在二期;其次是恒瑞和正大天晴,目前都在1期。其中,来凯医药的核心管线AKT抑制剂LAE002的前身是2018年从诺华license-in(全球权益)的afuresertib

 

2024年1月28日,LAE002与紫杉醇联合治疗铂类化疗耐药卵巢癌的二期临床未达到主要临床终点,来凯医药的股价当天暴跌35%。尽管在卵巢癌适应症上失败了,LAE002也在进行和Capivasertib的乳腺癌适应症类似的临床方案,还没到彻底放弃的地步。

 

笔者自觉很难分析为啥那么多MNC都在AKT靶点上失败了,偏偏Capivasertib能杀出重围的背后原因。好几个进入II/III期临床的抑制剂的活性其实都比较接近,分子结构的差异可能是部分原因。另外可能也和阿斯利康保守地选择二线乳腺癌亚型适应症有关,罗氏的Ipatasertib就比较激进地选择了一线治疗的临床方案。AKT抑制剂的案例也充分体现了新药研发的高风险。 

 
参考文献:
[1] J. Med. Chem. 2013, 56, 5, 2059–2073
 

[2] J. Med. Chem. 2010, 53, 2239–2249

 

[3] J. Med. Chem. 2008, 51, 2147–2157

 

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