带着“黑框”上市:2月,FDA如何考虑3款新药的获益?


 

 

据Grand View Research预测,从2022到2030年,罕见病药物市场将以12.8%的复合年增长率扩容。但在7000种已知的罕见疾病中,超过90%的疾病缺乏治疗方案。

 

尽管越来越多的药企关注罕见病,包括CGT在内的多种疗法进入市场,但不少产品面临着黑框警告。不光是罕见病领域,很多药物都有程度不同的安全性问题,有的是上市即带有,有些是FDA获得了更多上市后数据而追加。

 

FDA近年收紧某些药物类型的口子,例如JAK抑制剂,辉瑞的托法替布因可能增加患者血栓和死亡风险,说明书被加上黑框警告。此外,PARP、PI3K等靶点也深受困扰。不过2023年,FDA似乎又进行重新平衡,至少在罕见病等方面。

 

2月,FDA共批准了3款新药,它们均存在安全性问题。

 

其中两款被用于治疗罕见病的药物,也不意外地被标记上黑框警告。另一款Jesduvroq,同样被提示有增加凝血事件的风险。与之形成对比,Jesduvroq的前辈roxadustat(罗沙司他)作为首款低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类药物,至今未能获得FDA批准,也与安全性问题有关。

 

越来越多的药物利用快速审批渠道上市,其临床应用安全事件的概率也会增加,这是对药品监管审查机制的挑战。对此,FDA也已要求所有参与药物研发的相关机构和研究人员、医生承诺,在提交FDA上市审评前和上市后临床应用过程中,持续收集新药相关数据,以便做出及时预警。

 

瑕不掩瑜,我们依然期待更多未被开发的领域出现首款新药。

 

 

 

1
Jesduvroq

超越FIC率先在美获批

 

2月1日,FDA宣布批准GSK的Jesduvroq(daprodustat,达普司他)作为首款口服治疗药物,用于治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病(CKD)引起的贫血。2020年6月,Jesduvroq首次在日本上市,由协和麒麟负责分销。

 

作为一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),Jesduvroq能抑制氧感应脯氨酰羟化酶(PH)可稳定缺氧诱导因子(HIF),导致红细胞生成素和其他参与红细胞生成和铁代谢的基因的转录,这类似于在高海拔地区时人体内发生的生理效应——触发机体对缺氧的适应,并刺激骨髓产生更多红细胞。

 

此次获批基于ASCEND-D试验的结果,试验评估了Jesduvroq在5种CKD分型中的有效性和安全性。结果显示,Jesduvroq将血红蛋白提高并维持在10~11g/dL的目标范围内,其效果与注射重组人促红细胞生成素相当。与安慰剂相比,Jesduvroq治疗显著改善了非透析依赖性患者的生活质量。

 

 

不过,FDA提示Jesduvroq有增加血栓性血管(凝血)事件的风险,包括死亡、心脏病发作、中风以及肺部、腿部或透析通路部位的血栓,加有一个黑框警告。此外,Jesduvroq不适用于未进行透析的患者。

 

去年10月,FDA心血管和肾脏药物咨询委员会(CRDAC)召开会议。尽管Jesduvroq对透析人群的益处较少,但大多数小组成员都投了赞成票,以13:3的投票结果,支持该药益处大于风险。而对于非透析人群,CRDAC则5:11的投票结果,不支持其获批。

 

值得注意的是,Jesduvroq并非全球首个上市的HIF-PHI。2018年,来自阿斯利康/FibroGen的罗沙司他(roxadustat)在中国获批,标志着这一类型药物的突破。目前,罗沙司他已在中国、日本、欧盟等多个国家或地区得到批准,但却在闯关FDA时功亏一篑。

 

FDA在2021年8月拒绝了罗沙司他的上市申请,并要求FibroGen在重新提交NDA之前,对罗沙司他进行额外的临床研究。

 

此前,FibroGen承认为了使数据更有利,改变了用于分析罗沙司他心脏安全数据的标准。而新数据表明,在降低患者发生心血管不良事件风险方面,罗沙司他可能并不优于达依泊汀α。

 

截至目前,全球共有6款用于CKD贫血的HIF-PH上市。根据阿斯利康财报,2022年罗沙司他销售额为1.97亿美元。Jesduvroq抢先一步在美国市场获批,或许会对罗沙司他的地位造成挑战。

 

2020年6月,GSK在日本以Duvroq为商品名,推出Jesduvroq用于治疗CKD贫血患者,Duvroq也是日本HIF-PHI的市场领导者和首选。去年3月,Jesduvroq上市许可申请获得EMA受理,目前正在接受监管审查,预计2023年上半年将做出监管决定。

 

 

 
2
Lamzede

AM患者治疗的里程碑

 

2月16日,Chiesi Global Rare Diseases宣布,FDA已批准Lamzede(velmanase alfa-tycv)用于治疗α-甘露糖苷贮积症(AM)成人和儿童患者的非中枢神经系统表现。Lamzede成为美国首个用于治疗成人和儿童患者AM非中枢神经系统表现的酶替代疗法。

 

该药已于2018年获得欧盟批准,同样治疗轻中度AM患者的非神经系统表现。

 

AM是一种超罕见的、进行性溶酶体贮积症,由α-甘露糖苷酶缺乏引起,会导致机体细胞无法正确分解某些复合糖基团。

 

FDA表示,约为每50万到每100万新生儿中有1例AM的患者。随着患者年龄的增长症状可能会发生变化,包括复发性胸部和耳部感染、听力丧失、独特的面部特征、肌无力、骨骼和关节异常、视觉异常和认知异常。

 

Lamzede是人α-甘露糖苷酶的重组形式,旨在提供或补充天然α-甘露糖苷酶,该酶参与降解富含甘露糖的寡糖,以防止其在体内各种组织中蓄积。Lamzede获得FDA批准基于多个临床试验的疗效和安全性数据,包括一项III期研究和一项II期试验。

 

 

III期试验包括患有α-甘露糖苷症的成人和儿童患者。与安慰剂相比,在12个月时,Lamzede治疗证明了3分钟爬楼梯试验、6分钟步行试验和用力肺活量的改善。此外,血清寡糖浓度的降低支持了velmanase alfa的功效。

 

单臂II期试验评估了在5名小于6岁的α-甘露糖苷症患者中每周一次静脉输注1mg/kg的velmanase。在24个月时,血清寡糖相对于基线的平均绝对变化和百分比变化分别为-7.7(4.27)μmol/L和-65.8%(23.1%)

 

Lamzede最常见的不良反应是超敏反应,包括过敏反应、鼻咽炎、发热、头痛和关节痛。Lamzede处方信息,包括关于可能发生严重超敏反应的黑框警告。

 

 

 

3
Filspari

IgAN首个非免疫抑制剂疗法

 

2月17日,Travere Therapeutics宣布FDA已加速批准Filspari(sparsentan)上市,用于减少患有原发性IgA肾病(IgAN)且有疾病快速进展风险的成人蛋白尿。根据新闻稿,Filspari是FDA批准治疗IgA肾病的首个非免疫抑制疗法。

 

IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型,虽然被认为属罕见病,但却是全球原发性肾脏疾病的最常见原因。

 

该病患者最终会发展为肾衰竭或终末期肾脏疾病,在整个疾病过程中,多达50%的患者需要进行透析或肾脏移植。此前的标准疗法,包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂及免疫抑制剂。

 

Filspari则属于一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA),可靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路,有利于保护肾小球足细胞,防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。该药此前已在美国和欧盟获得治疗IgAN的孤儿药资格认定,并在美国获得优先审评资格。

 

此次批准基于正在进行的中的III期PROTECT关键中期结果,该研究是迄今为止IgAN中最大的干预性研究,评估了400mg Filspari与300mg irbesartan在404例18岁及以上IgAN患者中的安全性和有效性。

 

 

结果显示,PROTECT研究达到了其预先指定的具有统计学意义的中期主要疗效终点。

 

在治疗36周后,接受Filspari治疗的患者的蛋白尿平均较基线减少49.8%,而接受irbesartan治疗的患者的蛋白尿平均较基线减少15.1%。PROTECT研究中的中期评估结果表明,Filspari具有良好的耐受性,并且与其观察到的总体安全性特征一致。

 

不过,Filspari的标签带有关于肝毒性和胚胎-胎儿毒性的黑框警告,因此,该药物只能通过处方者、患者和药房必须注册的受限项目获得。

 

Filspari并非是Travere的原研产品,而是在2012年引进自Ligand Pharmaceuticals。2021年9月,Travere与CSL旗下的Vifor Pharma达成许可协议,后者获得Filspari在欧洲、澳大利亚和新西兰的独家商业化权利。

 

根据弗若斯特沙利文的资料,全球IgAN患者人数由2015年的880万人,增加至2020年的930万人,预计全球IgAN患者总数将于2025年达到970万人,并于2030年达到1020万人。全球IgAN治疗药物市场,则预计从2020年的5.67亿美元增至2025年的11.96亿美元,2020年至2025年复合年增长率达16.1%。

 

 

参考文献:

1、FDA官网

 

2、FDA:首款治疗成人慢性肾病贫血的口服药获批;丁香园临床用药指南

 

3、FDA批准GSK口服肾性贫血药物「达普司他」上市;医药魔方

 

4、速递|首款!FDA批准创新酶替代疗法;药明康德

 

5、首个IgA肾病非免疫抑制疗法Filspari获美国FDA批准上市;迈极康insight

 

6、α-甘露糖苷贮积症首个酶替代疗法Lamzede获FDA批准;香港济民药业

 

7、创新药奇缺领域:这种冷门肾病迎来重磅新药sparsentan;药融圈

相关新闻

联系我们

地址:北京市丰台区南四环西路186号一区1号楼6层62室

电话:010-83634390

地址:江苏省苏州市工业园区纳米科技园E栋1704室

同写意

图片名称

写意宣发

图片名称

同写意Biotech

图片名称

同写意微服务

图片名称

©2022 同写意(北京)科技发展有限公司