10家NK细胞疗法Biotech:一场范式转变的较量


 

 

尽管CAR-T疗法仍被视为癌症治疗领域的一项重大突破,但CAR-NK疗法似乎将与这些免疫疗法一较高下。

 

NK细胞是人体固有免疫的重要组成部分,也是抵御病毒感染和肿瘤细胞的第一道防线。CAR-NK疗法旨在克服CAR-T疗法的局限性。

 

例如,接受CAR-T疗法的患者有时会出现细胞因子释放综合征(CRS)等副作用,这发生于免疫系统因CAR-T细胞的存在而过度运转时。如果不及时治疗,CRS会引发细胞因子风暴,导致器官衰竭甚至死亡。

 

既往研究提示,包括CAR-NK在内的NK细胞疗法,出现CRS和神经毒性以及移植物抗宿主病(GvHD)的风险较低。科学家还发现,NK细胞能更有效地杀死癌细胞,而且与T细胞不同,NK细胞的目标细胞死亡不受肿瘤抗原的影响。

 

关于NK细胞治疗方案的临床试验数量不断走高。尤其自2016年起,NK细胞临床试验项目大幅度增加,平均每年达到47项。赛诺菲、默沙东、BMS、艾伯维等巨头,正通过各种方式参与其中。公开数据显示,2022年NK细胞疗法的全球市场约为3.48亿美元并,预测以16.2%的CAGR在2028年突破10亿美元。

 

但也要看到,该细分赛道整体尚处于早期临床阶段。而与CAR-T疗法类似,跟最大化CAR-NK在实体瘤中的作用,也是肿瘤学领域的挑战。

 

去年发布的一篇论文指出,将CAR-NK疗法带向更广阔的实体瘤治疗,有赖于最佳的CAR结构设计,以及对NK细胞的内在抑制和激活途径进行基因改造。研究表明,抑制性TME对CAR-NK在实体瘤中的有效应用构成了重大障碍。

 

这注定是一个不太好啃的市场,并且已经出现受挫的公司了。今年1月底,Catamaran Bio首席执行官Alvin Shih证实,这家Biotech计划停止运营,为其手头的CAR-NK资产寻找接盘者。Catamaran成立于2020年,但由于外部环境的恶化,该公司不得不提前结束其航程。

 

尽管如此,还有不少场内选手在探索。下文关注10家开发CAR-NK疗法的Biotech,它们有的已经凭借初步数据收到巨头的追捧,有的则选择自身免疫性疾病等领域展开探索。
 
 
 
 
 
 
 
1
Artiva Biotherapeutics
 
 

去年,FDA批准了AlloNK(也被称为AB-101)的新药研究许可(IND),用于治疗狼疮肾炎。这款NK细胞疗法由美国公司Artiva开发,成为同类产品中首个进入自身免疫性疾病临床试验的药物。

 

作为一种异体、非基因修饰的NK细胞疗法,AlloNK旨在增强单克隆抗体的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)效应。这样,该药物就能杀死产生自身抗体的B细胞。

 

AlloNK还在针对癌细胞进行评估。Artiva的肿瘤管线涉及CD30阳性淋巴瘤和B细胞恶性肿瘤,目前分别处于II期和I期试验阶段。

 

根据在2023年ASCO年会上公布的I期剂量递增疗效数据,AlloNK在与单克隆抗体利妥昔单抗联用后,7名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者的ORR达到了57.1%。

 

Artiva认为,鉴于AlloNK可以通过冷冻保存,这种现货疗法有望在社区环境中实现治疗,不会出现与已批准的自体CAR-T疗法相关的继发性恶性肿瘤类别警告。

 

今年2月,AlloNK治疗狼疮性肾炎获得FDA快速通道指定。官网显示,除了进入I期临床的狼疮肾炎研究,AlloNK在自身免疫性疾病领域还探索其他适应症。

 

在“2023年生物技术突破奖”评选中,AlloNK获得了“年度免疫学创新奖”。

 
 
2
Dragonfly Therapeutics
 
 

美国公司Dragonfly致力于将其NK细胞疗法推向市场,目前正在开发基于其专有平台TriNKETs的多种候选药物。

 

TriNKETs可激活NK细胞和CD8 T细胞,从而调动先天性免疫系统和适应性免疫系统,并将细胞毒性细胞重新导向靶向癌细胞。该平台衍生的药物可与化疗和放疗等其他治疗方法结合使用。在该平台的帮助下,Dragonfly的DF1001正在进行治疗实体瘤的I/II期试验。

 

去年,Dragonfly公布了DF1001的I期剂量爬坡试验结果。该研究对HER2阳性的晚期实体瘤患者进行了候选药物测试,发现67%的患者配对活检显示出药效学反应,DF1001已完成安全性评估。

 

Dragonfly似乎也很受MNC的欢迎。目前,它已与艾伯维、吉利德、默沙东和BMS合作,将其他NK细胞疗法推向临床,不仅用于肿瘤,还用于治疗神经系统疾病。

 
 
3
Fate Therapeutics
 
 

总部位于美国的Fate,其产品管线中有四种候选药物是针对癌细胞设计的。

 

候选药物FT576是一种现成的CAR-NK免疫疗法,由克隆主iPSC系开发而成。它利用Fate专有CAR靶向B细胞成熟抗原(BCMA)蛋白,并含有改良的不可裂解CD16Fc受体以提高ADCC,以及IL-15受体融合以增强NK细胞活性。

 

除此之外,Fate还有三个CAR候选疗法,分别是治疗复发和难治性B细胞淋巴瘤的FT522、治疗白血病的FT819和针对HER2阳性实体瘤的FT825,它们都是基于公司的iPSC平台。

 

这种多能细胞平台可以对iPSC细胞进行基因工程改造和扩增,从而创造出现成的细胞治疗药物。目前,FT825正处于临床前阶段,正与日本的小野制药合作开发。

 

此前的2020年4月,Fate还和杨森达成超30亿美元的协议,但到2023年1月,该协议被终止。

 
 
4
Glycostem Therapeutics
 
 

荷兰公司Glycostem Therapeutics专注于NK细胞疗法,并基于其两种平台技术开发了候选药物。

 

第一个候选产品是oNKord,旨在治疗实体瘤以及急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)等血癌。oNKord由未经修饰的NK细胞组成,已获得EMA和FDA的AML孤儿药指定。

 

在与荷兰Radboud医疗中心的临床合作中,10名受试老年AML患者第一年的生存率数据显示为80%,而没有干预的人群数据显示为35%。

 

去年,inaleucel作为oNKord的国际非专有名称(INN)被列入WHO推荐名单。这使得Glycostem可以在标签、药品法规和出版物中使用inaleucel一词。

 

Glycostem的另一款产品viveNK是一种CAR细胞疗法,可以增强抗癌反应,同时最大限度地降低患GVHD的风险。目前viveNK正在进行临床前试验,针对OGD2阳性实体瘤。

 
 
5
ImmuneBridge
 
 

CAR-NK细胞疗法公司ImmuneBridge,最近获得了1200万美元的种子轮融资,用于推进其血液恶性肿瘤和实体瘤的免疫疗法。

 

该公司的扩增技术可扩增造血干细胞(HSC),它们是NK细胞的天然前体。HSC可通过美国和全球公共脐带血库的脐带血轻松获得。这种方法可以对脐带血进行系统筛查,以确定每个适应症中最有效的细胞,然后对细胞进行基因改造,以在其先天基线的基础上增强其效力。

 

这家总部位于美国的公司,正在开发能够识别和攻击肿瘤细胞的异体NK细胞疗法,虽然这些疗法还处于早期开发阶段,但ImmuneBridge希望能将安全、可扩展的候选免疫疗法推向临床。

 
 
6
ImmunityBio
 
 

今年1月,美国公司ImmunityBio完成了3.2亿美元的最新融资,该公司的目标是通过临床试验支持其膀胱癌候选药物Anktiva与卡介苗(BCG)的联合治疗。最近,FDA批准了该药物组合的生物制品许可申请(BLA)

 

Anktiva是一种IL-15超拮抗剂融合蛋白,旨在增强NK和CD8阳性T细胞,同时不激活T调节(Treg)细胞。该公司目前正在进行的临床试验有10多项,有几个免疫疗法平台正在合作开发其产品线,其中包括ImmunityBio的CAR-NK细胞疗法平台t-haNK。

 

基于这一CAR定向平台,该公司创建了PD-L1 t-haNK,这是一种低温保存的双特异性候选细胞疗法,通过CAR靶向PD-L1。该候选药物含有可与抗体结合的受体CD16,可增强其抗癌效果。该候选药物将与单克隆抗体和Anktiva结合使用。

 

ImmunityBio还在研究M-ceNK,这是一种记忆类细胞因子增强型NK细胞,因其能诱导数月的抗癌效果而以免疫记忆著称。

 
 
7
Nkarta
 
 

Nkarta被认为是NK细胞工程的先驱之一,它是一家总部位于美国的Biotech,旨在解决CAR-T细胞疗法的局限性,包括某些副作用。

 

细胞因子风暴有时会在身体的先天免疫系统对抗自身时发生。为了降低细胞因子风暴的风险,NK细胞疗法可以帮助减轻这些副作用。最重要的是,NK细胞疗法不一定依赖于患者特异性免疫细胞的产生。

 

该公司的四种候选药物正处于不同的开发阶段,其中,NKX101是针对NKG2D配体设计的,这种配体往往在癌细胞中过度表达。目前,NKX101正处于治疗实体瘤的临床前研究和治疗AML的临床阶段。

 

NKX019也已进入临床阶段,用于治疗B细胞恶性肿瘤,并已完成狼疮性肾炎患者的临床前试验。

 

对于后者,Nkarta已获得FDA的IND批准,因此,Nkarta去年10月宣布,将很快在临床上对该药物进行研究。该公司还希望治疗其他自身免疫性疾病。

 
 
8
NKGen Biotech
 
 

美国公司NKGen致力于利用人体的NK细胞来对抗疾病,该公司开发了超级自然杀伤细胞(SNK),这是一种免疫疗法,通过向体内注入个人自身的活化NK细胞来增强免疫活性并杀死病变细胞。

 

SNK使用从患者血液中提取的自然杀伤细胞,然后将其激活并送回患者体内。与CAR-T疗法相比,这些自体细胞疗法出现副作用的几率较低。

 

在该公司的产品线中,涵盖了自体NK、异体NK和CAR-NK等不同疗法。

 

自体NK疗法正处于治疗神经退行性疾病和难治性实体瘤的I期研究中,后者正与阿维鲁单抗和帕博利珠单抗联合进行评估。而其CAR-NK候选疗法SNK02正在进行临床前测试,以治疗HER2阳性实体瘤。

 

去年12月月,加拿大卫生部批准其自体NK疗法在中度阿尔茨海默病患者中开展I/IIa期临床试验。

 
 
9
ONK Therapeutics
 
 

ONK利用人体NK细胞的力量,采用基因编辑和抗体疗法来增强肿瘤微环境中NK细胞的细胞毒性。

 

这家爱尔兰公司的产品组合不断壮大,包括表达CAR的工程化NK细胞候选疗法等。该公司的三个候选药物是基于CAR-NK的,拟用于治疗AML、MM、胰腺癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌。

 

去年,欧洲专利局(EPO)向ONK授予NK细胞中CISH基因敲除(KO)专利,这使公司获得了将NK细胞中CISH基因敲除用于癌症疗法的关键知识产权。CISH基因敲除是ONK用于优化NK细胞疗法的一种机制。

 

最近,这家生物技术公司宣布与美国公司NAYA Biosciences合作,评估ONK的NK细胞疗法和后者的FLEX-NK双特异性抗体联合治疗癌症的效果。这种联合疗法有望提高肝细胞癌患者的应答率。

 
 
10
Senti Biosciences
 
 

位于美国的现成CAR-NK公司Senti拥有一个基因回路技术平台,该平台旨在利用基因回路对基因疗法进行编程。

 

这些基因回路由DNA序列组成,可以重新编程细胞,使其能够计算决策并对细胞环境做出反应。该公司的目标是用一种药物针对多种疾病途径,并整合多种靶点,挑出患病细胞,保留健康细胞。

 

SENTI-202是其产品线的一部分,旨在治疗AML和骨髓增生异常综合症等血癌。去年12月,SENTI-202获得FDA批准,可以开始在AML等复发或难治性血液恶性肿瘤患者中进行I期试验。

 

作为一种现成的CAR-NK细胞候选疗法,SENTI-202以血癌中表达的CD33和FLT3蛋白为靶点,能有效杀死白血病干细胞。

 

该Biotech还与其他公司合作,包括罗氏子公司Spark Therapeutics和拜耳子公司Bluerock Therapeutics,以使用智能传感器。

 

Senti的智能传感器技术有助于捕捉人体变化的信号,并识别疾病的位置和状态。这些传感器可以检测不同种类的生物标记物,包括RNA、DNA和蛋白质。

 

参考资料:

1.Ten NK cell therapy companies to look out for this year;Labiotech

 

2.The Next Generation of Cellular Immunotherapy: Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer Cells;ScienceDirect

 

3.Catamaran Bio sends out life raft in tough financing climate, ending day-to-day operations;Fierce Biotech

相关新闻

联系我们

地址:北京市丰台区南四环西路186号一区1号楼6层62室

电话:010-83634390

地址:江苏省苏州市工业园区纳米科技园E栋1704室

同写意

图片名称

写意宣发

图片名称

同写意Biotech

图片名称

同写意微服务

图片名称

©2022 同写意(北京)科技发展有限公司