从减肥候选药VK2735一夜爆红看II/III期临床成败关联


II期成功III期失败的案例在医药开发的领域中是否常见?III期研究失败率有多高?是什么原因造成了II期成功III期失败的“功败垂成”?一个仅凭借部分II期数据就将开发商股价翻倍暴涨的减肥候选药,是否会在III期研究中戛然而止?亢龙有悔的卦象是否会出现在成功进入III期临床的资产上?

 
 

 

 
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VK2735一夜爆红

 

减肥药开发领域永远不缺乏新闻与看点。Viking的减肥药管线资产VK2735成为了这个领域内最新的焦点。

 

尽管有关VK2735的模态和结构尚未透露,但根据已知的信息,VK2735与礼来的tirzepatide同样属于GLP-1/GIP双受体共激动剂。最新透露的中期结果显示,在 13 周内每周注射一次后,参与者的体重平均减轻了近 15%。

 

这个结果基于一项176人参加的II期试验。VK2735队列相对于安慰剂组在13周内减轻了13%的体重。这个表现要优于tirzepatide和semaglutide的可比期间减重效果。礼来的Zepbound在其III期研究中,受试者72周后的平均体重降低了22.5%,但研究进行13周时的平均减重率仅为7-8%。能与VK2735的13周减重成绩相比拟的,是礼来的III期减肥药资产retatrutide。重要的是,Viking表示,他们在13周时没有看到体重减轻达到平台期,这意味着受试者的体重未来还有很大的“下行空间”。

 

不仅减重数据,Viking的安全性表现也令人侧目。接受VK2735的队列停药率(18人)略高于安慰剂组(5人)。除了皮下注射之外,Viking也在开发VK2735的口服剂版本。

 

图1. Viking股价走势图。(图片来源:Factset)

 

Viking 股价在通报中期研究结果之后暴涨 121%(图1)。与此同时,礼来的股价下跌 0.9%,Novo 的美国存托凭证下跌 1.2%。Viking Therapeutics 宣布考虑公开发行3.5亿美元的普通股,用以加速其减肥药和其它管线资产的开发。

 

 
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II期成功了就通关前景一片光明吗?

 

虽然已经有人将best-in-class的头衔戴在了VK2735的头顶,但仍然有很多的人选择理性对待。II期研究的结果究竟能对监管审批起到多大的前瞻性预测,这还需要具体分析。

 

就目前的情况来看,VK2735的中期研究仍在进行之中,其数据没有完全公布。据报道,Viking 计划在医学会议上公布第二阶段试验的完整数据,但目前还不清楚具体时间。需要注意的是,VK2735的II期研究只招募了176人(其中23人停药退出),因此从目前的数据尚不足以判断其III期研究是否能够成功。

 

总的来说,II期成功但III期未能通过的情况在制药行业已经屡见不鲜。这和每个阶段研究的侧重点和方法不同相关。

 

●  临床I期:在临床I期,研究人员首次在人体中测试药物候选物,以确定产品的基本特征,例如人体如何代谢药物以及药物在体内停留多长时间,并提供证据证明该产品的毒性可以接受。临床I期的研究规模通常较小(通常为 20-80 名健康志愿者),但研究人员可以开始评估治疗的安全性、调整剂量方案并开始识别副作用。这些信息将指导临床II期研究的设计。

 

●  临床II期:临床II期的研究,在于探索候选药物在一定剂量范围内针对特定适应症的有效性,并评估短期副作用。这些研究通常涉及数百名患有目标适应症的患者,而且排除那些同时患有可能掩盖药物效果的其他疾病患者。II期试验可能是随机或对照的,但通常测量实验室数值或其他生物标志物,而不是临床结果(即对患者感觉、功能或生存的影响)。如果II期研究的确评估临床结果的话,通常会持续相对较短的时间并在相对较少的人群中进行。申办者评估II期结果,确定是否足以证明可以进入III期研究。

 

●  临床III期:与II期试验相比,III期试验的目标是在更大的人群(通常为 300 - 3000 人)中测试候选药物,测试的人群与产品上市后可能使用的人群更相似,并且测试时间更长的时间。III期研究通常评估临床结果,确定产品已证明的益处是否超过其风险。

 

通常来说,临床II期成功但III期失败的原因可以表现在以下几个方面:

 

●  样本量不足或选择偏差:在II期 试验中,可能由于样本量不足或者选取的患者群体不够代表性,导致结果出现偏差。观察到的效应可能是由于偶然性或者局部的效应,而不是真正的药物疗效。这可能会掩盖药物的真实效果,使得在更大规模的 III期试验中无法复现 II期 的结果。在III期试验中,由于涉及更多的患者和更广泛的人群,这种偶然性或局部效应可能会被更全面地检测到,导致结果不符合预期。

 

●  安全性问题:在II 期试验中,由于样本量相对较小,某些不太常见的副作用或安全问题可能未被发现。在III 期试验中,由于样本量更大,这些安全问题可能会显现出来,导致试验失败。

 

●  研究设计问题:II 期试验可能使用了不够严谨或不合适的研究设计,导致结果的不准确性。例如,控制组和实验组的选择可能不合适,或者研究的随机化过程可能存在问题。

 

●  剂量选择错误:II 期试验中使用的剂量可能不是最佳的,因此在III期试验中可能无法证明药物的有效性或安全性。

 

●  临床终点不一致:II 期和III期试验可能使用了不同的临床终点。如果这些终点不一致,可能导致阶段 II 中观察到的效果无法在III 期中得到确认。

 

●  疾病的自然变化:疾病的自然进展可能会影响试验结果。II期试验可能在疾病的特定阶段取得了成功,但是随着疾病进展或病人群体的不同,III期试验的结果可能会有所不同。

 

●  随机误差:即使在严格控制条件下,随机误差也可能会对试验结果产生影响。在II期成功的情况下,III期试验可能受到更大的随机误差影响,从而导致失败。

 

●  干预效果的衰减:在II期试验中观察到的效果可能在III期 试验中减弱或消失,这可能是由于患者对干预措施的不同反应或疗效的衰减所致。甚至安慰剂反应也被认为是临床试验失败的一个原因,尤其是在第三阶段。

 

总的来说,阶段 II 成功但阶段 III 失败的情况是复杂多变的,往往涉及到多个因素的相互作用。因此,临床试验的设计和执行需要极高的谨慎性和严谨性,以尽量减少这种情况发生的可能性。

 

 
3
II期成功III期失败的案例分析

 

小时了了,大未必佳。历史上并不缺乏II期数据优秀但III期失败的案例。

 

一项针对2000至2015年的21000种化合物的研究表明,3期资产最终获批的比例为59.0%。也就是是说,每10款成功从II期进阶到III期的药物候选物,就有超过4款在III 期遭遇失败。这个数据在肿瘤学资产中表现得更为突出,其总体成功概率(从I期到获批)仅为3.4%,远远低于疫苗得33.4%和整体药物的13.8%。

 

01
III期临床证明疗法缺乏有效性:Bitopertin

 

 

  • 药物名称:Bitopertin
  • 开发商:罗氏
  • 目标适应症:精神分裂症的附加治疗
  • FDA监管审批时是否已有其它适应症获批:没有
  • III期失败原因:缺乏有效性
  • II/III期结果对比:尽管在II期试验中,Bitopertin 在减轻精神分裂症症状方面取得了统计学上具有显著性的结果,但在III期临床试验中,Bitopertin 未能改善精神分裂症的阴性症状。

 

Bitopertin 的作用机制是增加突触(神经细胞之间的连接)中的甘氨酸。II期临床(安慰剂对照、双盲、八周、66个地点、320名患者、随即分组)发现,与接受安慰剂的患者相比,接受bitopertin的患者的阴性症状在统计学上显著降低了 25%。

 

随后的三项双盲、安慰剂对照III期研究,评估了将Bitopertin添加到常规药物中对精神分裂症阴性症状患者的疗效和安全性。这些研究对 1800 多名患者进行了一年以上的跟踪,并测量了患者的阴性症状与治疗开始前的症状相比的改善情况。其中两项 3 期研究的结果发现,没有证据表明接受Bitopertin附加治疗的患者与接受安慰剂的患者相比,阴性症状较基线有统计学上的显著改善。罗氏于2014年4月宣布终止Bitopertin开发。

 

类似于Bitopertin的III期研究,包括Brivanib,Capsaicin Topical Patch (Qutenza),Darapladib,Dexmecamylamine,Exhale Drug-Eluting Stent,Experimental HSV-2 Vaccine,Glutamic Acid Decarboxylase Vaccine,Imiquimod (Aldara 5% Cream),Iniparib,MAGE-A3 vaccine,NicVAX Vaccine等众多候选药物都是因为III期研究显示缺乏疗效而功亏一篑的。

 

02
III期临床显示安全性问题:Olanzapine Pamoate (Zyprexa Relprevv)

 

 

  • 药物名称:Olanzapine Pamoate (Zyprexa Relprevv)
  • 开发商:礼来
  • 目标适应症:长效注射治疗精神分裂症
  • FDA监管审批时是否已有其它适应症获批:有,用于治疗精神分裂症的口服短效制剂
  • III期失败原因:安全性问题
  • II/III期结果对比:尽管该药物的不同剂型已经获得批准,但第三阶段研究发现长效剂型存在严重的安全风险,需要进行安全监测。

 

精神分裂症是一种慢性脑部疾病,症状可能包括幻觉、妄想以及思维和行为紊乱。精神分裂症的药物依从性是一个挑战,因为大约一半的患者难以坚持治疗。缓解这个问题的选择之一是给患者注射所需药物的长效制剂,以确保持续治疗,而不需要每日口服剂量或每日注射。因此,礼来公司开发了一种非典型抗精神病药物奥氮平(Olanzapine)的长效注射制剂,用于治疗精神分裂症患者。早期研究表明证据不劣于口服奥氮平,并且没有发现新的安全问题。

 

随后的一项III期试验评估了长效奥氮平注射剂与安慰剂相比的疗效,另一项 III期试验则比较了其与口服奥氮平的疗效。两项研究均证实,新的长效制剂可有效降低精神分裂症症状的严重程度和频率。然而在这些试验的过程发现,有些患者在注射后的第一个小时内发生了两次深度镇静(一种非常深的镇静状态,通常在需要进行手术或者其他医疗程序时使用。这种状态下,患者处于严重的意识抑制状态,甚至可能需要辅助呼吸)。 

 

这些事件引发了对注射制剂试验中报告的所有不良事件的审查以及持续的监测。深究发现,有些患者在注射后立即出现镇静、头晕、意识模糊或意识丧失的其他事件,有些则发生在注射后三小时内。这种现象被称为注射后谵妄镇静综合征(PDSS,Postoperative Delirium and Sedation Syndrome)。PDSS通常是一种在手术后出现的并发症,往往涉及到镇静药物的使用,尤其是麻醉剂。它通常表现为患者在手术后出现意识状态的混乱和混淆,包括认知功能受损、注意力不集中、短期记忆受损、思维混乱等症状。这种综合征可能会导致患者行为异常,情绪不稳定,以及对周围环境的错觉或幻觉。

 

2008 年,FDA 咨询委员会审查了汇总的证据,这些证据显示出明显的疗效,但在 0.07% 的注射和约 1.2% 的患者中有时会产生严重的 PDSS。咨询委员会认为,值得尝试管理注射制剂的风险,建议批准,但强制注射后观察期。尽管FDA 随后批准了这种长效药物,但同时制定了风险评估和缓解策略,要求所有患者在注射后由医疗保健专业人员观察三个小时。

 

虽然Olanzapine Pamoate并不属于II期成功III期失败的案例,但它也提醒人们,III期实验中有可能出现之前未被发现的安全性问题。

 

03
III期研究同时显示安全性和有效性问题:Semagacestat

 

 

在III期研究失败的历史教材中,也不乏安全性和有效性同时出现问题的案例。

 

  • 药物名称:Semagacestat
  • 开发商:礼来
  • 目标适应症:改善阿尔茨海默病患者的认知和功能状态
  • FDA监管审批时是否已有其它适应症获批:无
  • III期失败原因:安全性、有效性问题
  • II/III期结果对比:尽管II期临床通过生物标志物结果表现出很大希望,但III期临床试验提前终止,因为与接受安慰剂的患者相比,接受semagacestat的患者认知和功能状态恶化,并且患皮肤癌的风险增加。

 

阿尔茨海默病的临床设计相对复杂,在我们已知的曾经引发轩然大波的Aduhelm案例中,就是因为β淀粉样蛋白作为生物标志物引发了争议。尽管Aduhelm顶着争议获批上市,但最终于今年宣布撤市。尽管其开发商渤健并不将其归咎于安全性或者有效性问题,但这个案例也可以算得上是一起II期成功,但最终失败的情况。

 

在Aduhulem问世之前,礼来开发了一款小分子阿尔茨海默病候选药semagacestat ,它可阻断γ-分泌酶(一种参与β-淀粉样蛋白生成的酶),从而进一步防止β-淀粉样蛋白在大脑中积聚(Aduhelm的机理是清除β-淀粉样蛋白)Semagacestat 的II期临床结果的确显示,连续 14 周每天接受该药物的患者血液中β-淀粉样蛋白浓度有所降低。研究人员希望,semagacestat 对血液中生物标志物的影响能够转化为具有临床意义的改善。

 

Semacestat的III期试验随机分配了 1500 多名患者接受安慰剂或 semacestat,为期 18 个月。主要重点是 ADAS-cog 和 ADCS-ADL 中认知从基线到第 18 个月的变化,这两项指标分别是对认知和功能的测量。这个试验最终没有完成,因为与服用安慰剂的患者相比,服用 semagacestat 的患者在试验过程中的认知和整体功能较差。与安慰剂相比,semagacestat 治疗的确降低了患者血液中β-淀粉样蛋白浓度,但受试者的主要临床重点(包括日常生活活动、整体功能、认知功能和生活质量)出现了统计学上显著性的下降(剂量相关) 。而且与安慰剂相比,服用 semagacestat 的患者出现更多不良事件,包括感染、皮肤癌和其它癌症。与接受安慰剂的患者相比,接受 semagacestat 的患者患皮肤癌的风险至少增加了一倍。

 

属于III期临床证实安全性和有效性同时出现问题的案例还包括辉瑞的心血管疾病候选药Torcetrapib,以及默沙东/ Intercell的金黄色葡萄球菌疫苗V710 vaccine。

 

 
4
伤仲永启示录

 

通过以上案例分析,我们可以发现,大型随机对照试验可以在很多类型的产品、患者和病症中产生意想不到的结果。

 

即使当 2 期研究规模相对较大时(例如重组因子VIIa),甚至当产品已被批准用于另一种病症(例如aliskiren)时,安全性和有效性失败也可能会发生。在某些情况下,III期结果显示,II期研究中发现的短期结果与长期益处无关(例如bitopertin),或者发生在I/II期研究中未出现或未被识别的的毒性(例如semagacestat)

 

II期成功III期失败的案例,涉及急性(例如V710疫苗)和慢性(例如Qutenza)疾病;常见(例如CoStar药物洗脱支架)或罕见疾病(例如锂);预防性疫苗(例如HSV-2疫苗)或治疗性 药物(例如dexmecamylamine)

 

需要指出的是,即便II期研究的主要终点已经是临床结果(例如iniparib),其积极数据仍然有可能无法背书III期研究的成功。

 

在一些极端情况下,II期研究的数据甚至在III期研究中被彻底推翻。例如,torcetrapib的生物学功效是通过增加“好”胆固醇(HDL)和降低“坏”胆固醇 (LDL) 来减少心脏病发作,在2期试验中表明,该药物确实增加了HDL并降低了 LDL。然而,III期试验(检验该药物是否确实减少心脏病发作)却表明,服用该药物的患者实际上比对照组患者患重大心脏事件的可能性高出了25%。

 

II期成功III期失败的这些案例说明,即使了解了药物候选物的作用机制,也未必就能成为临床试验“逢考必过”的护法。了解药物的作用机制并不等于能够实现临床益处。例如下调与糖尿病相关的免疫功能并不能一定延缓疾病的进展(GAD疫苗)。针对某些肿瘤细胞上存在但正常肺细胞上不存在的蛋白质的疫苗可能会对肺癌无效(MAGE-A3疫苗)

 

这些案例还表明,2期数据不一定能预测产品的安全性和有效性,即便该产品已经被批准用于相关病症,并且2期数据似乎对第二种适应症很有希望,同样存在III期失败的可能性。许多疾病情况都很复杂,只针对病症的一部分作用有可能会无法产生期待的影响。

 

最后一点启发在于生物标志物在临床试验中的双刃剑作用。尽管生物标志物在某些特定的情况下能够产生积极作用,但它不能与临床效果等同起来。很多依靠生物标志物获得成功的II期临床研究,就是栽在了这个道理上。

 

 
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VK2735前景预测

 

最后回到VK2735上。尽管其II期临床数据没有完全公布,但根据其试验本质来看,它针对的是肥胖症,主要临床终点之一就是减重率,并不涉及生物标志物,而且GLP-1/GIP受体激动剂的作用机制已经有之前的tirzepatide保驾护航。从目前的情况来看,VK2735的药物耐受性不错,主要不良反应还是semaglutide和tirzepatide等已经表现出的胃肠道问题。所以无论从有效性还是安全性的角度来看,它进入III期并最终取得成功的希望是很大的。从其13周减重数据与tirzepatide和semaglutide的对比来看,以及它尚未进入减重平台的表现,VK2735也有可能成为best-in-class药物。这也需要等待retatrutide的III期数据出炉,但后者是GLP-1/GIP/Glucagon三重受体共激动剂。所以从自身表现和历史经验来看,VK2735应该不会为“II期成功III期失败”提供新的案例。

 

参考文献:

Nathan-Kazis, J. et al. Watch Out, Eli Lilly. Viking Therapeutics Has a Serious Weight-Loss Contender. Barron’s. 27. 02. 2024.

 

Sunny, M. E. et al. Viking Therapeutics notches success with weight-loss drug trial, shares double. Reuters. 27. 02. 2024.

 

Viking Therapeutics Announces Proposed Public Offering of Common Stock. Yahoo Finance. 27. 02. 2024.

 

Deswal, P. Viking triumphs with positive Phase II results for weight loss drug. Clinical Trials Arena. 28. 02. 2024.

 

Why Do Clinical Trials Fail? Allucent. Retrieved on 29. 02. 2024.

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