TIL疗法“单采-回输”仅需2天,何以可能?


 

细胞治疗苦实体瘤久矣,直到全球首款肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)产品获批,令业界看到了新的希望。

 

2月,Iovance结束了10余年的长跑,如愿从FDA拿到所开发的Amtagvi上市许可,用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。这不仅是Iovance商业化的突破,也证明了TIL的成药可能,有望带领细胞治疗走向更广阔的天地。

 

但令人欢喜之余,需要看到,TIL疗法仍未打破一个更大的宿命——同样作为自体免疫疗法,Amtagvi定价超过一众CAR-T产品,来到51.5万美元的水平;近1个月的细胞制备周期,也让降本增效难以谈起。

 

除了难以平衡的商业化挑战,Amtagvi对手术组织的依赖、辅助治疗的毒副作用,同样令这款首创产品远未达到完美。类似问题,也是其他TIL疗法玩家要面对的。

 

据不完全统计,国内已有10余家Biotech进入TIL疗法赛道,进度最快的产品最早会在2026年上市。我们好奇,当Amtagvi打响了成药的第一枪,其余竞品有多少能够趁势而上?而它们之中,存在那些颠覆格局的机会?

 

近期,同写意就此采访了卡替医疗创始人、董事长谷为岳。这是一家颇为迥异的本土Biotech,2015年落户北京,所做的产品也高举高打。

 

卡替医疗将Amtagvi描述为第一代TIL疗法,而自己正在开发的,是第四代的产品。针对传统技术路线的局限,卡替医疗希望从细胞来源、产品设计、制备过程、治疗机制、临床实施方式等环节实现变革。Iovance获得了里程碑式的胜利,卡替医疗也致力于颠覆性的创新。

 

这种颠覆性,不仅因其细胞取材无需依赖手术而仅靠外周血单采,更集中体现在“单采-回输”的周期上。卡替医疗称,他们的在研疗法将该过程缩短至2天。它意味着,患者今天单采,后天就能回输了。对比动辄1个月的其他细胞治疗,无疑是巨大的进步。

 

周期的缩短可以带来很多想象,例如产量的提高,成本的降低。卡替医疗还透露,由于采取了新的技术路线,他们可以省去传统TIL疗法的清淋预处理、巨量IL-2辅助用药等环节以及副作用。

 

以下,是同写意跟卡替医疗创始人、董事长谷为岳的对话。
 
 

 

 
为岳
卡替医疗创始人、董事长
 
 
1
首款TIL疗法:里程碑与局限
 

同写意:细胞治疗被看作是制药业的下一波机会浪潮,现在全球首款肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)产品Amtagvi获批,也进一步拉高公众预期。怎么理解TIL疗法?

 

卡替医疗:实体瘤治疗一直是世界性难题。CAR-T细胞治疗仅在血液肿瘤取得较好的疗效,对实体瘤的作用非常有限,这主要源于,它本质上仍是一种升级的靶向疗法,难以解决实体瘤的异质性难题。

 

目前,人类还没有在实体瘤领域找到一个“理想”靶点,也就是说,这个靶点是所有癌细胞都携带、正常细胞不携带的。靶向疗法往往只针对一些在肿瘤中高表达、正常细胞低表达的靶点,而晚期肿瘤甚至还可以进一步演化出成百上千的突变,在不同患者间,突变的组合各不相同。综合起来看,“异质性”会让癌细胞对靶向疗法产生逃逸,导致治疗失败。

 

TIL疗法就是针对该痛点开发出的方案。简单概括,它的原理是最大化利用人体进化数10亿年的免疫系统。

 

众所周知,人体免疫系统产生近乎无限多样性的T细胞,而T细胞受体(TCR)则用于识别特定的抗原靶点。免疫系统对每一种癌细胞突变,都会有相应的TCR进行识别,进而产生“靶向药”。这是大自然进化的强大和神奇之处,也是人类科技手段现阶段难以企及的。

 

照着上述思路,如果将癌症患者体内自生的成百上千种T细胞“靶向药”在体外分离,运用技术对其赋能、增强,再回输给患者,理论上就应该能对抗肿瘤了。

 

这就是TIL疗法的出发点。既然这些T细胞能识别、对抗肿瘤,那就一定能在其“战场”——肿瘤病灶中找到。借助手术获得肿瘤病灶组织,从中预富集得到的TIL细胞数量还很少,需要大幅扩增成千上万倍,再回输给患者。这就是当前TIL疗法的基本技术路线。我们姑且称之为“第一代TIL”。

 

TIL疗法从诞生到现在快40年,经过大量研究和临床试验,证明这种技术路线是可行的。Iovance第一代TIL产品本次获批的适应症,是用于包括PD-1单抗在内的传统治疗无效的晚期黑色素瘤。根据披露的数据,应用该疗法后,有32%的患者肿瘤出现大幅缩小,证明出现客观缓解,并且很多患者疗效持续时间长达数年。

 

同写意:所以Amtagvi算是“第一代TIL”?如何看待它的上市所带来的影响?

 

卡替医疗:Amtagvi的成功具有很大的里程碑意义,我从三方面来谈。

 

首先, Amtagvi上市意味着细胞治疗进入实体瘤TIL治疗时代,这只是一个开始,TIL疗法有着无比广阔的发展空间。

 

从应用范围来看,TIL疗法几乎可以适用于所有癌症患者。一方面,TIL疗法没有固定靶点,也不受患者是否携带某种靶点的限制,理论上免疫系统可以适用于任何靶点。另一方面,人体免疫机制适用于所有癌种,TIL疗法也有这种潜力。Iovance今后应该还会申报、拓展其他适应症的应用。

 

其次,本次获批体现了FDA监管理念的重大突破。

 

一般的肿瘤靶向药,都有清晰的靶点及其作用机制,这也是药物获得监管层批准上市的必要条件。TIL疗法是多种识别肿瘤的T细胞“靶向药”的组合,但其中具体是哪些TCR,以及各自分别识别了哪些肿瘤靶点,这都属于难以解决的技术问题。

 

实践里,即便没有弄清楚它们的关系,对当前TIL疗法制备过程、治疗结果都没有太大区别。FDA批准Amtagvi上市,意味着监管尺度的重大突破。换句话说,没有特定、固定靶点的疗法,比如TIL产品,只要在临床试验中证明安全、有效,能给患者带来获益,就有可能获得药监部门的认可。

 

最后,Iovance尽管在美国取得突破,客观上,却也打通了国内同类TIL产品获批路径。

 

本次FDA批准Amtagvi上市,将成为全球的风向标。可以预期,未来几年,国内同类TIL产品的获批也将如雨后春笋。

 

同写意:您也提到“第一代”这个概念,目前的TIL技术有什么局限性?

 

卡替医疗:是的,之所以称为第一代TIL疗法,是因为它存在应用场景、毒副作用、制备成本、周期以及对医疗资源占用等诸多局限性。

 

具体来说,尽管我们说TIL疗法理论上可以不限靶点、不限适应症,但当前实际多用于病灶位于体表、易于手术取组织的癌种如黑色素瘤、宫颈癌。而对晚期癌症患者,第一代TIL产品发挥空间有限——产品依赖于手术取材,患者却大多没有手术机会;即便有手术机会,产品制备失败率也很高。

 

安全性方面,第一代TIL技术在治疗前需要对患者进行化疗预处理,用于清除淋巴细胞;并且在细胞回输后,要同步多次进行超大剂量IL-2的辅助用药。这二者都会导致严重的毒副作用。

 

比如2023年12月,Iovance报告了1例与清淋预处理方案相关的患者死亡事件,FDA就要求其临床试验暂停。

 

另外,第一代TIL技术细胞培养成本非常高。Amtagvi定价为51.5万美元,折合人民币370万元,“天价”将限制TIL的商业化普及应用。

 

高定价的一个因素是高成本,高成本又与长制备周期有关。第一代TIL技术需要30到40天的处理时间,Iovance将制备周期压缩到22天,但若加上质控时间,仍然要1个月左右。

 

还有一个局限是,第一代TIL技术对医疗资源的占用也比较严重。晚期癌症患者从手术后,TIL产品制备期间的1个月,包括细胞回输前1周进行化疗预处理,都要住院观察。回输之后持续输注IL-2,患者也要住院观察约1个月。而治疗1位患者,需要一个高水平医疗团队,持续跟进约2个月的住院观察,这种是很多医院难以支持的。

 
 
2
如何打造2天“单采-回输”神话?
 

同写意:除了Iovance,还有很多Biotech都在布局TIL疗法。卡替医疗是什么时候进入这个领域的?

 

卡替医疗:卡替医疗成立于2015年,得到了TIL技术奠基人——美国NIH教授Steven Rosenberg教授,以及CAR-T之父——美国宾夕法尼亚大学教授Carl June团队背景的科学家顾问团队指导,并陆续建了CAR-T、TCR-T等技术平台。

 

2016年,我们开启实体瘤细胞治疗技术的研发,基于基因测序背景优势,开发了肿瘤新抗原(neoantigen)反应性T(neoT)细胞技术和基因修饰的neoT技术,当时称为超强型neoT(或者SNT)

 

到2017年和2018年,我们将前面的基因修饰技术,分别运用于TIL、外周血类TIL(cTIL),得到了超级TIL(STIL)和ScTIL。

 

借助体外、动物以及IIT临床研究探索,卡替医疗不断升级ScTIL的基因修饰、制备工艺和质控技术,至今已布局多项底层专利,形成中国原创的外周血类TIL技术平台。

 

同写意:也就是说,目前卡替医疗的产品都做了基因编辑改造。能否解释一下cTIL,它和TIL之间是什么关系?

 

卡替医疗:TIL来自肿瘤组织,cTIL来自外周血循环系统(circulating)。它们的共性之处,是都具有对肿瘤多靶点的特异识别能力。

 

基于不同生物标志物,所分选出的T细胞特征不同。我们分选的cTIL,与TIL有着共同的TCR队列,即存在着与TIL类似的特异识别肿瘤的能力。

 

同写意:从cTIL而来的ScTIL疗法,它又有什么特点?如何理解它的“超级”?

 

卡替医疗:所谓“超级”,是我们内部对产品迭代程度的一种叫法,相信各机构都有自己内部的迭代名称定义。ScTIL是在第一代TIL基础上升级三代之后的第四代产品。

 

应用场景上,ScTIL原料来自外周血,不再依赖手术取材,因此几乎适用于所有患者,更有可能突破实践中的癌肿限制。

 

安全性上,得益于基因修饰,ScTIL无需清淋处理,也无需IL-2辅助用药,故没有这类相关严重不良反应。

 

生产成本上,ScTIL体外扩增成本可忽略,厂房摊销成本大幅降低。

 

制备周期上,ScTIL最新的技术版本可缩短至2天,患者今天单采,后天即可回输。

 

医疗资源占用上,ScTIL几乎无需住院观察,故极大减少对医疗资源的占用。

 

可以说,ScTIL从底层颠覆了第一代TIL的设计理念,并突破第一代TIL的诸多局限。

 

同写意:目前ScTIL疗法的预期疗效如何,有进行验证吗?

 

卡替医疗:ScTIL的基因改造,包括增强、扩大外周血类TIL细胞的“战斗力”和“兵力”的设计,因此理论上疗效会比未经基因改造的第一代TIL技术要强大。

 

经过持续迭代,ScTIL已在近几年的多个概念验证的IIT临床研究中,展现出极佳的疗效潜力,包括针对单个癌种的,以及不限癌症的研究,近期会有系列文章见刊发表。

 

当然,从前期IIT临床研究成果,到成为细胞药物,其疗效还需要经过药监部门批准的IND研究才能得到。

 

同写意:对于ScTIL疗法的最新迭代技术,患者“单采-回输”周期仅需2天,跟其他细胞治疗产品相比,这非常快了。卡替医疗是怎么做到的?

 

卡替医疗:“单采-回输”周期取决于两个过程,一是体外细胞制备过程,一般CAR-T疗法大约20天,TIL疗法大约1个月;二是单采后的化疗清淋预处理过程,一般1周左右。

 

即便在治疗血液肿瘤的CAR-T领域,有些机构已经开发出快速工艺,但仍需对患者进行单采后为期约1周时间的清淋预处理,所以患者等待时间实际上仍在1周以上。

 

第一代TIL的制备周期需要22至35天,这主要是由第一阶段为期11天的TIL细胞预富集,累加上第二阶段为期11至24天的体外扩增周期决定的。

 

而我们的ScTIL最新一代版本,分选富集cTIL速度快,仅需2小时。另外,基于特殊的基因改造设计,ScTIL完全可以在体内扩增,而无需体外扩增,换言之,体外扩增周期为0。在治疗过程中,ScTIL疗法同样不需要清淋预处理。综合下来,患者“单采-回输”周期就可以控制在2天。

 

同写意:可否集中谈谈,“单采-回输”周期缩短到2天的意义和价值?

 

卡替医疗:首先,2天周期将助力ScTIL疗法展现更好的疗效。最简单的理解,患者不再需要等一个月,病情不会因漫长的等待而进展,自然使疗效提升。

 

第二,2天周期进一步提升ScTIL疗法的患者可及性和适用性。患者今天单采,后天就能回输。病人到外地医院看病,待2天治疗就结束,极大方便患者安排行程。

 

第三,2天周期将提升医疗资源利用率。ScTIL疗法安全性高,无需住院观察,几乎不占床位,将极大提升医院的服务通量。

 

第四,2天周期将有利于降低细胞制备成本,并有利于未来规模化量产。

 

同写意:降本增效是很有必要的。尤其在中国,各方对医疗的价格都很敏感。

 

卡替医疗:已上市的CAR-T产品售价,在欧美国家是37万到47.5万美元,在中国约为100万到120万元;而首款TIL产品Amtagvi售价,更是高达51.5万美元。高昂的价格,将限制细胞治疗产品的普及应用。

 

细胞制备成本中,厂房设备摊销成本是重要组成部分。细胞治疗GMP标准对厂房的洁净度等级要求极高,因此,厂房建设的摊销成本以及高洁净度厂房的维护成本也就极为高昂。对厂房的利用率或周转率将决定每生产一位患者的细胞的成本。

 

细胞治疗的监管法规要求,一个细胞制备车间在同一段时间只能用于制备一位患者的细胞。同样30天时间,2天快速工艺可以比30天工艺多生产15倍的产品,换算过来,摊薄到每一例患者的厂房设备摊销和维护成本就骤降15倍。

 

降本的同时,产能也会大大提高。目前已上市的细胞药物基本都面临产能瓶颈难题,大多数产品的年产能不超过1万例。

 

还是以新上市的Amtagvi为例,Iovance联合其外包生产基地的合并产能,也不过区区每年7000例。传奇生物和强生合作开发的BCMA CAR-T颇受市场欢迎,不过产能有限,已出现断货的局面,传奇生物不得不委托诺华帮助其生产。

 

因此,ScTIL疗法的2天快速工艺,将极大提升细胞治疗的厂房、设备周转率,从而实现产品的降本增效。

 

同写意:具体来说,ScTIL疗法成本可以有多大的下降空间?

 

卡替医疗:第一代TIL的生产成本主要是体外扩增成本,需要将TIL细胞在体外扩增到千亿细胞(1011级巨大剂量,其细胞培养成本非常高。

 

ScTIL自带“扩增因子”修饰可以在体内扩增,而无需体外扩增,体外扩增成本可以抹去。另外,ScTIL的快速工艺可将厂房摊销成本降低十多倍。多个因素叠加,成本下降会非常可观。

 
 
3
让梦想照进现实的距离
 

同写意:ScTIL疗法有这么多优势,是不是会完全替代现在的TIL技术,甚至很多的抗肿瘤药物和疗法?

 

卡替医疗:这倒不太可能。癌症是个非常复杂的疾病,多种疗法有机联合一般会优于单种疗法。ScTIL疗法与现在的TIL疗法,以及绝大多数的抗肿瘤药物和疗法,在机制上都是不冲突的,甚至是互补的。

 

比如对不能获取手术组织、无法采用TIL疗法的患者,可以采用ScTIL疗法。对能获取手术组织的患者,可采用第一代TIL疗法,也可同时采用外周血来源的ScTIL疗法。

 

ScTIL疗法与手术、介入、放疗、质子治疗甚至溶瘤病毒等局部疗法也是互补的。局部疗法清除局部肿瘤病灶,而ScTIL疗法可以有效全身清扫,清除残余癌细胞,包括游离的癌细胞(CTC)

 

至于靶向药、CAR-T、TCR-T等疗法,聚焦的是杀灭带有靶点的癌细胞,而对靶点逃逸的癌细胞,则可联用ScTIL疗法进行清除。

 

如果非要说,大概只有化疗或其相关疗法(如ADC),与ScTIL疗法会有冲突。ScTIL疗法要从患者自身免疫细胞取材,而化疗是细胞毒药物,会伤害免疫系统。其实,化疗影响的不仅仅是ScTIL疗法,而是包括CAR-T、TIL在内的一切自体免疫疗法。

 

从另一个角度来看,无论是第一代TIL疗法还是ScTIL疗法,疗效都还有巨大提升空间。

 

TIL和ScTIL是取材于患者自身T细胞,因此患者自身T细胞状态决定着疗效。现阶段的应用场景,对TIL疗法和ScTIL疗法是不太有利的,它们只被允许用于统药物治疗失败的患者,传统药物包括严重摧残患者免疫系统的化疗药物,这对TIL疗法和ScTIL疗法来说,都是一手极烂的牌,很难打出好成绩。

 

TIL疗法、ScTI疗法未来若能走到一线早期应用场景,疗效必然会比治疗晚期、末线患者的场景大幅提升。

 

同写意:前面提到,ScTIL疗法目前还未申报IND。相比国内其他TIL疗法公司,ScTIL起步更早,但为何申报的步伐似乎显得慢了些?

 

卡替医疗:一种细胞治疗技术发展为一种药物,需要经历从其科学原理、概念验证、早期临床概念验证、CMC开发、非临床验证、IND临床试验等一系列的研究。

 

第一代TIL疗法从概念诞生,到今天Iovance产品首次获批,经历了近40年的漫长探索。比如,TIL如何预富集?如何大幅扩增培养并且不导致细胞过度耗竭?为什么要做清淋预处理、IL-2辅助用药以及具体是怎样的给药剂量和频次?这种种问题和细节,都是从黑暗中历经艰难的科学探索才找到答案。

 

如果只是沿袭西方的成果,沿着前人用40年趟过的路走一遍,就类似仿制药,不需要再做太多探索研究的工作,IND申报当然会很快。只不过,底层的原创技术是西方的,科学贡献也是西方做出的。

 

而ScTIL疗法就不同。如何从外周血中筛选类cTIL?如何改善这些细胞的状态?如何通过基因修饰克服肿瘤微环境?如何将体外扩增改为体内扩增从而避免清淋预处理和IL-2辅助用药?它们都没有现成答案,都需要探索。

 

我们历经近10年时间,原创性开发了ScTIL底层技术平台并申请了国际专利,这是真正的底层原创技术,也是中国人对人类做出的科学贡献。我们已经完成ScTIL疗法最艰难的前期探索工作,也将很快将进入IND申报阶段。

 

相信中国的其他TIL疗法公司也在开发升级版的TIL技术,将更多的创新元素加入进来。

 

同写意:展望未来,TIL类技术的应用,会是怎样的前景?

 

卡替医疗:首先,TIL产品迟早将会成为肿瘤治疗的一线用药。

 

尽管现阶段很多TIL疗法依赖于手术取材,这对于晚期癌症患者来说是个巨大的限制,但可以预期,TIL疗法发展的下一步就会是应用关口前移,即应用到早期癌症患者,这类患者大多数都需要进行手术,到那时手术取材将不再是障碍。

 

其次,未来TIL疗法会呈现更好的疗效。

 

当前阶段TIL疗法只被允许应用于晚期传统治疗无效的患者,这类患者往往病情很重,且经历多线化疗之后,自身无论是身体状况、免疫机能、TIL状态都非常差,如果把肿瘤比喻为“敌方”,自身TIL比喻为“我方”,这类患者总体表现就可以形容为“敌强我弱”的态势。

 

而一旦TIL疗法应用关口前移,应用到早期癌症患者,这些患者癌症病灶会被手术切除,只剩下残余的游离癌细胞。加上TIL未经化疗摧残,状态尚佳,这些患者整体呈现“敌弱我强”的态势,相信在这样的场景下,TIL疗法会展现更佳的疗效。

 

最后,ScTIL等创新型TIL或类TIL技术将大放异彩。

 

新一代技术致力于突破传统TIL疗法的诸多局限,使疗效更好、更安全(无需清淋和IL2),应用更便捷(仅需外周血采集无需手术),制备更快速(比如从一个月骤降到2天),成本更低更易于普及推广,从而造福广大患者。

 

 

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