通往减肥药下半场的“黄金门票”


 

GLP-1引发的药王争霸赛,创造了前所未有的盛况。

 

有目共睹,第一波“泼天富贵”已被诺和诺德、礼来瓜分殆尽,这两家公司市值纷纷暴涨。礼来市值突破7200亿美元,诺和诺德则在最近FDA批准司美格鲁肽新适应症之后,市值一度接近6000亿。
 
财报显示,2023年诺和诺德司美格鲁肽销售额约211.58亿美元,礼来的度拉糖肽则创造71.3亿美元收入,替尔泊肽获批首年销售额也达到51.63亿美元。从增速来看,替尔泊肽远超司美格鲁肽最初的表现。
 
减重市场的潜力依然在火热挖掘中。“大哥”“二哥”纷纷买厂建厂催产能,明面上,市场占领是当下这两家公司兵刃相接的主要触点。
 
但长期结果还要回归医药市场的本质来看,患者需求是药物“适者生存”的根本法则。
 
目前减重药物存在巨大缺陷——减重往往伴随肌肉减少,且对“骨骼肌和心肺肌都有明显的影响”。有研究显示,司美格鲁肽受试者减掉的体重中近40%为肌肉,而肌肉减少会增加患心血管疾病、骨质疏松症的风险,替尔泊肽也难以避免这一问题,这无疑创造了新的需求。
 
蝴蝶扇动翅膀,增肌剂在无意间被“带飞”,很可能成为减肥药市场的下一个赛点。越来越多的公司开始推进增肌药物试验,有分析师预测,其市场将达到1000亿美元。
 
这些药物最初设计用于构建、保存或再生骨骼肌,以治疗退行性疾病或老化引起的肌肉萎缩。而现在,它们最受关注的用途是,用于和治疗肥胖症的GLP-1激动剂联合进行测试,以抵御减重的副作用。
 
投资者也开始将目光转向减脂增肌。BioAge Labs是该领域中一家代表公司,今年2月13日宣布已完成由Sofinnova Investments领投的1.7亿美元的D轮融资,礼来也选择这家Biotech作为合作伙伴。
 
当然,长远来看,增肌并不总是配角位,在人类抗衰大健康领域还有更广阔的市场,有望带来更多临床和投资机会。
 
 
 
 
 
1
礼来押注ActRII和Apelin
 
 

相比规规矩矩增产、想要坐稳“减肥一哥”宝座的诺和诺德来说,后来挑战者礼来的翻盘策略更耐人寻味。

 

去年7月,礼来以19.25亿美元高价收购Versanis,获得其ActRIIA/B 单抗Bimagrumab。10月,礼来宣布与BioAge达成合作,将替尔泊肽和BioAge的其口服Apelin受体激动剂Azelaprag联用,进行II期临床试验。

 

本质上这是一件事。礼来正在探索减少脂肪同时防止肌肉流失的产品组合,这家巨头最关注肌肉生长抑制素和艾帕素领域(ActRII受体和Apelin受体靶点)

 

1997年,科学家发现肌肉生长抑制素 (GDF8) 是骨骼肌大小的关键调节因子。早期研究显示,缺乏肌肉生长抑制素的老鼠和狗,其肌肉质量是野生型的两倍。随后大量研究证实,肌生长抑制素是肌肉质量的主要负调节因子,主要通过激活素II型受体 (ActRII) 发挥作用。

 

包括Activin和GDF11在内的一些ActRII配体,被认为是肌肉质量的负调节剂。它们与肌生长抑制素一起与细胞膜上的ActRIIA或ActRIIB受体结合,ActRIIB最初被认为是肌生长抑制素的主要受体。

 

ActRII在肌肉组织中的生物学机制(图源:Versanis公司官网)

 

Versanis开发的Bimagrumab单抗是该靶点领域的代表者,此前已收获大量积极数据。

 

其在一项针对2型糖尿病的超重或肥胖患者的II临床试验中48周数据显示,相比安慰剂,Bimagrumab治疗组的体重下降了6.5%,造成患者约22%脂肪质量的损失,并增加4.5%的无脂体重。同时,Bimagrumab治疗组在停药12周内并未观察到体重的增加。

 

关于联用效果,一项Bimagrumab和司美格鲁肽联用的动物试验显示,用药2周后,该产品组合导致肥胖小鼠大于30%的脂肪损失,并增加了5%的瘦肉质量。

 

目前,Bimagrumab正在进行临床IIb期BELIEVE研究,评估单药或联合司美格鲁肽48周治疗后在超重或肥胖的成年人中的效果。

 

另一边,牵手礼来的BioAge在今年2月宣布完成1.7亿美元的D轮融资,主要用于推进Azelaprag与替尔泊肽联合治疗肥胖的2期临床试验,预计将于今年年中正式开启。

 

Azelapra是Apelin受体的APJ激动剂,模拟了exerkine Apelin的活性,这是一种在运动后释放的“运动因子”多肽,作用于骨骼肌、心脏和中枢神经系统,调节代谢并促进肌肉再生。

 

BioAge的研究显示,人的一生中,Apelin总体水平会逐渐下降,而Apelin水平较高的人具有更强的身体功能和更长的寿命。在2022年12月对227名65岁或以上老年人进行的一项Ib临床试验中,该药物可以显著预防老年人的肌肉萎缩。

 

BioAge联合创始人、首席执行官Kristen Fortney曾公开表示,Azelaprag和Mounjaro联用的产品组合在I期研究和动物模型中均保留了瘦肉体组织,与单独使用Mounjaro相比,体重减轻了10-15%,有效地“增压”了减肥。不仅能看到减肥效果的放大,还看到了身体成分和功能的改善。

 

巨头的收购与合作,往往预示着下一个热门竞逐标的。礼来的一系列布局似乎正指向,增肌是减肥市场的下一个赛点。

 

 
2
凭借增肌药物中场入局
 
 

虽然没能赶上第一波东风,但还有机会在减肥市场分一杯羹,再生元、罗氏、辉瑞、阿斯利康等药企纷纷朝增肌药物联用展开动作。

 

近日,再生元重申了2024年进入减肥赛道的计划——公司将开始测试其防止肌肉流失药物与司美格鲁肽的组合,预计在今年年中开始一项II期研究,测试一系列不同剂量和组合的司美格鲁肽、trevogrumab(一种抗肌肉生长抑制素抗体)和garetosmab(一种抗激活素a抗体)

 

Garetosmab(REGN 2477)是一种全人IgG4单克隆抗体,可特异性抑制激活素A (activin A)。Garetosmab可用于进行性骨化性纤维发育不良 。再生元称,预计将于5月开展Garetosmab和司美格鲁肽的联用试验,探索提高减肥质量且停药不反弹的解决方案。

 

此外,这家公司还在推进基于遗传学的肥胖研究,重点关注GPR75靶点,而资料显示GPR75基因与肥胖显著相关。再生元正在通过内部和外部的组合开发,拓展siRNA/小核酸、小分子和抗体等多种GPR75靶点的疗法。

 

罗氏也有凭借增肌药物联用入局减肥市场的想法,自去年的收购案之后,在一些公开发言中均有透露。

 

去年年底,罗氏以超30亿美金收购了Carmot Therapeutics,一次获得了3款GLP类药物。该公司希望将抗肌肉生长抑制素抗体RO7204239与肠促胰岛素治疗相结合。RO7204239最初被测试用于增强脊髓性肌萎缩症患者的肌肉,但罗氏首席执行官Thomas Schinecker表示,该药物在弥补GLP-1缺陷方面能够发挥重要作用。

 

辉瑞于2022年以116亿美元收购的Biohaven,同样也在推进增肌药物和司美格鲁肽的联合使用。

 

目前,Biohaven正在进行taldefgrobep alfa(一种肌肉生长抑制素抑制剂)的临床III期试验,以改善脊髓性肌萎缩症的肌肉质量。肥胖小鼠模型中,该药物被证明成功地在减肥期间保持肌肉质量,促使Biohaven在II期试验中将其与司美格鲁肽联合使用。

 

阿斯利康同样正在积极探索增肌降脂联合疗法。该公司去年以1.85亿美元收购了诚益生物口服GLP-1药物的非中国权利,并打算将其与AZD6234结合试验。

 

还有一些靶点机制同样展现出增肌潜力。

 

例如,mTORC1(雷帕霉素复合体1的机制靶点),参与肌肉再生。mTORC1激活可促进肌肉生长,但如果持续受到刺激,它也会通过激活蛋白酶体降解来诱导肌肉分解。长期的雷帕霉素治疗对老化的骨骼肌具有积极的作用,可以保持肌肉的大小、功能和神经肌肉连接(NMJ)完整性。

 

此外,有研究人员希望通过刺激肌肉干细胞、调整细胞外基质的硬度等变量或改造细胞外囊泡来提供治疗,从而促进肌肉再生。

 

Immunis和Juvena Therapeutics针对这一机制进行研究,专注于肌肉干细胞分泌成分,包括生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外基质成分。分泌蛋白会促进运动后的增殖,或增强细胞相互作用以加速伤口愈合,但它会随着年龄的增长而显著下降。

 

Biophytis则重点关注与年龄相关的肌肉减少症和杜氏肌营养不良等神经肌肉疾病之间的共同途径。其主要候选药物是ruvembri(BIO101),是一款针对MAS受体的小分子药物。MAS受体存在于心肺和骨骼肌中。MAS激活下游AKT和AMPK激酶通路,分别刺激蛋白质合成和能量产生。

 

相比海外的热火初起,国内还未形成增肌药物潮流。

 

港股上市公司来凯医药可以说是最先作出反应的一家,本月上旬,该公司宣布其减脂增肌药物LAE102已完成中美双报。值得注意的是,目前全球在研ActRII药物中,Bimagrumab和LAE102是目前唯二开发肥胖适应症的候选药物。

 

翰森制药也有意在ActRII受体靶点方向展开布局,2021年12月翰森药业曾以2000万美元加高达1.705亿美元里程碑从Keros引入KER-050,该药物家族蛋白是血红细胞和血小板生成以及肌肉和骨骼生长、修复和维护的主要调节因子,具备增肌药物潜力。

 

 
3
不可限量的消费和抗衰市场
 
 

除了作为减肥“伴侣”外,增肌药物真正的蓝海市场在塑形消费和人类抗衰领域。

 

从消费市场来看,增肌与减脂需求并驾齐驱,且随着审美观念的转变,增肌或将囊括更多潜在消费群体。

 

同时,从广泛的人类抗衰领域来看,抗衰老将是一个必选项。研究显示,从30岁开始,人类每十年平均会失去3-8%的肌肉质量,60岁以后这种情况会加速。

 

在老年群体中,肌肉流失或肌肉减少症会导致活动能力下降,并与跌倒、虚弱和心血管疾病有关。梅奥诊所Robert和Arlene Kogod表示,针对肌肉减少症最关键的问题在于,它通常被视为衰老和长期不动的症状,而不是一种独立的疾病。

 

现阶段,肌肉减少症的标准干预措施包括力量训练和营养咨询,以确保患者摄入足够的蛋白质。从理论上讲,这种方法是有效的。但是,在有其他慢性病、炎症、受伤或行动不便的患者身上,并不总是奏效,因此需要有效药物的干预。

 

随着全球人口老龄化加剧和抗衰老理念的普及,越来越多的消费者开始关注抗衰老措施。调查显示,59.2%的人在20-30岁就对衰老产生焦虑,95.3%的人在50岁之前对衰老产生焦虑。因此,有分析师表示,抗衰老市场潜力甚至更高于减肥。

 

而增肌药物横跨减肥抗衰两大市场,显然前景可期。

 

参考文献:
1.Arnold, C. After obesity drugs’ success, companies rush to preserve skeletal muscle. Nat Biotechnol 42, 351–353 (2024).

 

2.各公司官网

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