​礼来:20世纪的胰岛素霸主,21世纪的GLP-1新星


 

 

礼来,在胰岛素市场争夺中似乎败下阵来——面对赛诺菲、诺和诺德的挤压,礼来的胰岛素市场份额,从2000年的38%下滑至当前的13.14%。

 

在20世纪中,礼来曾引领三代胰岛素革新,成为名副其实的糖尿病巨头。 然而伴随着长效胰岛素的夹击,礼来的优势地位迅速翻转。 为了破局,礼来这些年来动作频出。

 

2019年,礼来推出了长效胰岛素的仿制药版本,定价比品牌药低50%,并于2022年将其价格再调低40%; 2020年,礼来创建了胰岛素计划,使得没有保险和有商业保险的人能够获得35美元的礼来胰岛素; 2021年,礼来所有的胰岛素都纳入美国医保D部分,扩大35美元使用范围。

 

但这还是没有能阻挡胰岛素份额下滑的颓势。

 

走进2023年,礼来决定再下一剂猛药。 3月1日,礼来宣布将自掏腰包,以保持患者自费额度在35美元以下。 此外,该公司还宣布将其最畅销的胰岛素产品Humalog和Humulin价格下降70%,预计今年第4季度实行。

 

不过,胰岛素市场已陷入存量竞争。 面对新型降糖药的进攻,胰岛素的防线也一退再退。

 

糖尿病市场的巨头们开始拥抱变化。 兼具降糖和降重功效的GLP-1,市场增长迅速,已成为继胰岛素之后的第二大降糖药物。

 

礼来赶上了新的风口。 但在新的世纪,它还能再现胰岛素当年的辉煌地位吗? 目前看来,希望还是很大。

 

 

 

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胰岛素曾经的霸主

 

 2021年,是胰岛素发现的第一百年。 这项堪称20世纪伟大发明的治疗方法,将一度被认为是致命疾病的1型糖尿病,转变为一种慢性的、可通过医学手段予以控制的疾病。

 

1922年,14岁的Leonard Thompson成为首个接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者。 那时,Leonard已经濒临死亡边缘,医生试验性向其注射了狗胰岛素。 预料之外的“奇迹”降临了。 随着Leonard的病例广泛流传,对于胰岛素的临床需求日益旺盛。

 

礼来最早嗅到了这一商机。通过优化等电子沉淀等方法,礼来的科学家们实现了从猪胰腺中提取大量胰岛素,并能提纯用于商业销售—— 1923年,礼来的提取胰岛素Iletin开始上市销售。

 

但与此同时,德国的安万特 (后被赛诺菲收购) 与丹麦的Novo (后合并为诺和诺德) 也开始生产提取胰岛素。 胰岛素三巨头的格局初现雏形。

 

然而从动物中提取胰岛素,产能毕竟有限,且提取工艺落后,难以保证长途运输中质量稳定。 人工合成成为下一个大跨步。 1965年,中国科学家首次在实验室中人工合成了具有全部生物活性的结晶牛胰岛素; 而后1978年,基因泰克通过基因重组技术,首次生物合成了人胰岛素。

 

在糖尿病慢病市场上,尝到了甜头的礼来紧随胰岛素研发风向。 在其获得重组人胰岛素的生产授权后不久, 1982年,礼来推出了首款重组人胰岛素Humulin。 而后Novo也推出了自己的2代胰岛素产品NovoLin。 不过整体来说,由于技术工艺限制,2代胰岛素产品并未完全渗透进糖尿病市场,90年代初,Humulin的销售额堪堪超过5亿美元。

 

竞争,开始转向了3代胰岛素。 这一次,礼来仍然是领路者。 1996年,礼来推出了第一支胰岛素类似物Humalog(赖脯胰岛素) ,相比2代产品,Humalog大大缩短了起效时间,提升血糖控制的效果。

 

礼来的迅速行动,使得它在上个世纪迅速成为胰岛素霸主。 2000年,礼来的胰岛素产品收入增加至15亿美元,占领市场份额38%。 而这一年,赛诺菲也推出了Lantus (甘精胰岛素) ,诺和诺德也于先后分别推出Novo Rapid (门冬胰岛素) 和Levemir (地特胰岛素) 等产品。

 

竞争格局迅速得以扭转。 Novo Rapid是超短效胰岛素,分割Humalog的短效市场; 礼来的Humulin为中效胰岛素,在Lantus和Levemir等长效胰岛素面前又显得力不从心。

 

长效胰岛素成为礼来面临的紧迫短板之一。 为了挽回颓势,2014年,礼来推出了甘精胰岛素的仿制药版本Basaglar,定价是原研药的一半,此后又再度将其价格下调40%。

 

但尽管如此大手笔,礼来还是没有守住胰岛素的霸主地位。 从数量上来看,诺和诺德在数量上绝对领先,门冬胰岛素Novo Rapid销量可观; 赛诺菲的甘精胰岛素Lantus则是当前卖的最好的一款长效胰岛素,相比之下,礼来的仿制药版本Basaglar的销售额要比Lantus少一个量级。

  

 

胰岛素市场三分天下(药渡)

 

 

 

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赶上GLP-1的风潮

 

已过巅峰期的胰岛素,仍然留有昔日辉煌余韵——截至2022年8月,胰岛素仍占据全球约34%的糖尿病药物市场份额。

 

在对抗糖尿病的征程中,胰岛素是起点,但绝对不是终点。 紧随其后的追击者,来势汹汹。

 

根据诺和诺德统计,2017-2021年间, GLP-1 以9%的年复合增长率迅速扩容。 截止2022年8月,该类市场份额占比已经达到28%, 成为当前全球第二大糖尿病治疗药物 这里还得提一个附加条件,那就是GLP-1在患者人群中仅有8%的渗透率。 因此在糖尿病领域, GLP-1 非常有希望弯道超车。

 

GLP-1市场占有率(诺和诺德)

 

作为由肠道细胞分泌的一种激素,GLP-1会刺激并增强胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,协同降血糖。 此外,它还可以延缓胃排空的速度,降低食欲,因而在减重方面中也有应用。

 

迄今为止,FDA已批准了7款GLP-1受体激动剂药物。按照上市先后顺序,这些产品分别为 艾塞那肽(礼来)、利拉鲁肽(诺和诺德)、阿必鲁肽(GSK)、度拉糖肽(礼来)、利司那肽(西兰)、司美格鲁肽(诺和诺德)、Tirzepatide(礼来)。

 

它们主要用于2型糖尿病治疗,此外,利拉鲁肽和司美格鲁肽还有减肥适应症的获批标签。

 

以GLP-1为场地,一场新的竞赛打开帷幕。

 

而无论是从数量,还是从全球销量来看,礼来和诺和诺德都是当之无愧的龙头。

 

全球主要GLP-1药物销售情况(亿美元,兴业证券)

 

 吸取长效胰岛素的教训,礼来在GLP-1布局上,着重侧重周制剂开发。 最早的艾塞那肽是天制剂,需要一天两次注射,而后推出的度拉糖肽和Tirzepatide都是周制剂,一周只需注射一次,显著提升患者依从性。

 

从2019-2021年,度拉糖肽已经连续五年霸榜GLP-1首位。 III期临床研究表明,经过26周治疗之后,度拉糖肽降低糖化血红蛋白 (HbA1c) 可达1.73%,血糖达标率提高至64.8%,在HbA1c≥8.5%的中国患者人群中,度拉糖肽降低HbA1c可达2.3%。 该药物于2019年正式获批进入中国,为医保乙类报销。

 

 

司美格鲁肽,是度拉糖肽面临的最强劲对手。 除了降血糖,它还在体重、血压、血脂方面表现出明显的代谢获益。 更为特别的是,诺和诺德还开发出了司美格鲁肽的口服剂型,成为首个也是唯一一个口服GLP-1。 此外,司美格鲁肽也有减重适应症获批。

 

2022年,司美格鲁肽夺走了GLP-1销售额冠军。 根据诺和诺德财报,该药物全年销售已达到109亿美元,超过度拉糖肽的74.4亿美元, 成为首个年销售额突破百亿美元的GLP-1药物。

 

不过定论冠亚军为时尚早。 2022年,礼来推出了Tirzepatide,被列为2022年十大重磅药物之一 该药物的减重及降糖均优于司美格鲁肽,定价为974美元,低于司美格鲁肽的1349美元,有分析师认为礼来这是“为标签外使用打开大门”。

 

 

 

— 小结 

 

诺和诺德曾分析利拉鲁肽的销量分布地区,发现该药物在北美的销售额约占世界市场一半,渗透率也最高。在未来,这类药物的最大增长市场将很有可能在中国。

 

首先,由于庞大人群基数,中国糖尿病患病人数已位居世界第一。而随着老龄化的加剧,人民支付能力的提高,中国糖尿病市场将有望从2020年的632亿元增长至2025年的1161亿元,市场潜力充沛。

 

但在这样一个庞大市场中,我国所使用的抗糖药主流还是传统药物:比如双胍类、磺脲类和α-糖苷酶抑制剂类等。新型降糖药进入我国存在一定时间差,由此还未实现完全放量,极具增长潜力。

 

此外,GLP-1类药物还在减肥方面有很好的治疗效果,这类适应症也会成为未来GLP-1的重要营收增长点。

 

对于药企巨头来说,糖尿病市场的其运营的重要增长驱动力。在争夺市场的同时,也不断推陈出新。而无论是降价,还是新产品的上市,对于慢病患者来说,都是很大的利好。

 

参考文献:

1.胰岛素狂降70%,礼来为何这么生猛? 药智网

 

2.Lilly Insulin for $35 or Less a Month; Eli Lilly

 

3.礼来发家史: 没有曲折没有爆发,制药巨头的宝座正在渐行渐远; 药事纵横

 

 
 

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