癌王“杀手”浮出水面?


 

 

 

信吗?被称为“癌中之王”的胰腺癌的城池,正在不断被攻破。

 

4月4日,在公布CAN-2409联合伐昔洛韦和化疗用于交界性可切除胰腺癌获得积极的II期研究数据后,Candel Therapeutics股价飙升约281%。

 

稀缺造就爆炒。股价暴涨背后,是由于胰腺癌药物市场仍缺乏有效的靶向或免疫疗法。存在巨大的临床未满足需求。

 

此次在胰腺癌中取得突破的溶瘤病毒疗法,是肿瘤治疗领域的新热点,机构预测其市场空间可达数百亿美元,媲美双抗、ADC的市场规模。国内药企中,乐普生物已抢占溶瘤病毒疗法的先机。
 
此外,还有多种药物在积极攻克胰腺癌这块“硬骨头”,包括NALIRIFOX化疗新方案、PARP抑制剂、双抗和Claudin18.2靶向药物等。一场关于胰腺癌的攻坚战正在打响。
 
 
 

 

 

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Candel股价暴涨背后

 

Candel Therapeutics成立于1999年,是一家主攻溶瘤病毒疗法的癌症生物技术公司,于2021年在纳斯达克上市,目前已布局多款溶瘤病毒疗法管线,其中进展最快的便是前文提到的CAN-2409

 

目前,CAN-2409正在开展针对前列腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌的临床试验。其中,前列腺癌适应症已进入Ⅲ期阶段,其余两个均处于Ⅱ期阶段。

 

Candel Therapeutics的研发管线

图片来源:公司官网

 

Candel股价单日暴涨280.95%,正是由于CAN-2409在非转移性胰腺癌随机II期临床试验中取得了积极的中期数据:

 

截至2024年3月29日数据,在边缘性可切除胰腺导管腺癌(PDAC)中,使用CAN-2409进行实验治疗后,预估中位总生存期显著改善,mOS为28.8个月,而对照组仅为12.5个月;24个月时,接受CAN-2409治疗的患者生存率为71.4%,而对照组的生存率为16.7%;36个月时,CAN-2409组的生存率为47.6%,而对照组为16.7%。CAN-2409还显示出良好的耐受性,没有显著的额外局部或全身毒性。

 

正如Candel总裁兼首席执行官Paul Peter Tak博士所言:“传统免疫疗法未能改善胰腺癌的治疗效果,原因在于高度免疫抑制的肿瘤微环境,其中很大程度上缺乏免疫细胞。”

 

实际上,胰腺癌既诊断困难又极难攻克,一直缺乏有效的靶向或免疫疗法,因而被称为“癌中之王”,存在巨大的临床未满足需求。这也是刺激Candel股价暴涨的重要外因。

 

胰腺癌是一种非常具有挑战性的癌症,早期发现率仅5%-7%,多数患者在发现时已进入晚期,且治疗手段有限,导致胰腺癌患者的总生存期较短,仅为6-9个月。

 

据NCCN指南资料显示,一线治疗晚期胰腺癌的ORR一般不超过30%,mPFS低于6个月,mOS低于10个月;在接受二线治疗后,ORR约为7.7%,mPFS约为3个月,mOS约为6个月。

 

不过,溶瘤病毒疗法作为肿瘤治疗领域新热点,又在胰腺癌中显示出治疗潜力,无疑能获得资本市场的青睐。

 

另一家主攻溶瘤病毒疗法的CG Oncology公司,上市首日股价即暴涨近100%。这不免让人好奇,溶瘤病毒疗法这个半路杀出的“黑马”,究竟是“何方神圣”?

 

 

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溶瘤病毒疗法“何方神圣”?

乐普生物抢占先机

 

溶瘤病毒疗法是一种利用病毒来治疗癌症的方法,主要通过裂解肿瘤细胞和激活机体的免疫反应两种原理来杀伤肿瘤细胞,具备高靶向性、肿瘤杀伤途径多、不良反应小等优势。

 

在治疗过程中,这些溶瘤病毒会进入癌症患者的体内,然后寻找并感染癌细胞,一旦成功感染,就会在癌细胞内部大量复制,就像病毒在癌细胞里“安营扎寨”并“招兵买马”。随着病毒数量的增多,它们会破坏癌细胞的内部结构,最终导致癌细胞裂解和死亡。

 

另外,溶瘤病毒还能激活患者自身的免疫系统来一起对抗癌症。当溶瘤病毒杀死癌细胞时,会释放出一些特殊的物质,这些物质就像是“信号弹”,吸引人体的免疫细胞前来攻击更多的癌细胞。

 

目前,全球在研溶瘤病毒药物的病毒种类,主要以腺病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒为主,适应症覆盖黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胶质瘤、卵巢癌等。

 

抗肿瘤机制独特且可针对诸多实体瘤,溶瘤病毒疗法的市场潜力必然不容小觑。根据弗若斯特沙利文数据,2021年全球溶瘤病毒治疗药物市场总额达0.6亿美元,预计到2025年、2030年将分别达到67.9亿美元、247.9亿美元。

 

2017-2030E全球溶瘤病毒治疗药物市场规模

资料来源:弗若斯特沙利文,太平洋证券整理

 

目前,全球已有3款溶瘤药物获批上市,包括第一三共Delytact(针对恶性胶质瘤)、安进Imlygic(针对黑色素瘤)、三维生物的安柯瑞(联用化疗治疗鼻咽癌),其中前两款的病毒类型为单纯疱疹病毒,后者为腺病毒。

 

更重要的是,溶瘤病毒疗法不仅能单药治疗,还可与放疗、化疗药物、靶向疗法、细胞疗法和免疫检查点抑制剂等联合应用,技术优势显著。

 

例如,CG Oncology公司研发的CG0070正在开展两项Ⅲ期临床试验,包括一项高危、卡介苗(BCG)无反应的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)试验和一项中风险NMIBC试验,以及一项联合Pembrolizumab(Keytruda,K药)治疗高危、BCG无反应NMIBC疾病的II期试验。

 

从临床数据看,CG0070针对高危、BCG无反应NMIBC患者的完全缓解(CR)率达到75.7%,单药治疗的有效性和安全性表现优于K药和基因疗法Adstiladrin,而且小样本的临床II期试验CORE-001显示CG0070联用PD-1有望进一步提升疗效。

 

K药于2017年获FDA批准治疗MSI-H或dMMR实体瘤(包括胰腺癌)患者,之后又于2020年获批应用于高肿瘤突变负荷的癌症患者(包括胰腺癌)。CG0070与K药的联用,已经擦出了火花。

 

 

2019年,乐普生物从CG Oncology引进了CG0070的大中华区权益,目前正在开展用于BCG无应答NMIBC的I期临床试验,后续有望开展桥接试验,快速实现上市。

 

此外,以PD-1单抗为基石药物的乐普生物,也开展了自身核心产品普特利单抗联用CG0070治疗BCG无应答NMIBC的临床试验,颇有看点。

 
 
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“癌王”攻坚战正在打响
 
春风得意马蹄疾,一日看尽长安花。现阶段胰腺癌治疗药物已取得许多新的突破,包括化疗方案的迭代和靶向药物的获批。
 
由于多数胰腺癌患者在发现时已进入晚期,失去手术机会,化疗成为主要治疗方案,包括FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂)、Gem+NabP方案(紫杉醇+吉西他滨)和S-IROX方案(替吉奥+伊立替康+奥沙利铂)。其中,Gem+NabP方案是胰腺癌一线标准治疗方案。
 
然而,法国公司益普生(Ipsen)研发的NALIRIFOX方案(伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂),不仅在头对头试验中打败了Gem+NabP方案,还于今年2月获美国FDA批准用于转移性胰腺癌患者的一线治疗。

 

根据Ⅲ期研究NAPOLI 3结果显示,NALIRIFOX方案、Gem+NabP方案一线治疗转移性胰腺癌患者的中位总生存期(OS)分别为11.1个月、9.2个月,中位无进展生存期(PFS)分别为7.4个月、5.6个月,客观缓解率(ORR)分别为41.8%、36.2%。

 

此外,还有一些靶向药物也成功获批治疗胰腺癌包括Erlotinib(厄洛替尼)、Lynparza(奥拉帕利)、Larotrectinib(Vitrakvi)和Entrectinib(Rozlytrek)等。

 

其中,阿斯利康研发的奥拉帕利,是全球首款获批上市的PARP抑制剂,自2014年以来已相继获批卵巢癌、乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌和胰腺癌等多项适应症,2023年销售额高达28.11亿美元。

 

据研究结果显示:与对照组相比,奥拉帕利使gBRCAm转移性胰腺癌患者的无进展生存期延长了近一倍(中位PFS:7.4个月 vs 3.8个月)、疾病进展或死亡风险显著降低了47%。

 

国内药企方面,和黄医药布局了索凡替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+S-1(NASCA方案),相较AG方案(吉西他滨+白蛋白紫杉醇)带来更多获益;再鼎医药也针对PARP1/2抑制剂尼拉帕利开展了二线治疗晚期胰腺癌的临床研究。

 

值得一提的是,康宁杰瑞研发的PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合化疗一线治疗胰腺癌,已推进至临床Ⅲ期阶段。

 

尤其在胰腺癌中高表达的Claudin18.2靶点,吸引了不少国内外药企争相布局,涉及单抗、ADC和CAR-T疗法等各种药物类型。
 

Claudin18.2 ADC竞争格局(注:仅包含进入临床的管线品种)

资料来源:华泰证券研报

 

Claudin18.2单抗方面,包括安斯泰来Zolbetuximab(IMAB326)、创胜集团TST001;靶向Claudin18.2的ADC药物,包括礼来LM-302、康诺亚/乐普生物CMG901、君实生物JS-107和信达生物的IBI343等;靶向Claudin18.2的CAR-T疗法,科济药业布局了两款(CT041、CT048),传奇生物布局了LB-1904,均有开展针对胰腺癌的临床试验。

 

此外,乐普生物研发的MRG004A,是国内首个申报临床的TF ADC,目前正在美国及中国进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究,并已在胰腺癌、三阴性乳腺癌及宫颈癌中观察到抗肿瘤活性信号,且FDA已授予MRG004A用于治疗胰腺癌的孤儿药资格认定和快速通道资格。

 

在TF ADC药物市场,全球仅有Seagen的Tivdak获批上市,获批适应症为宫颈癌、卵巢癌,未来或将有望拿下胰腺癌,再鼎医药拥有该药的中国权益。

 

 

— 总结 
  
可以看到,这场关于“癌王”胰腺癌的攻坚战,覆盖了各种各样的药物类型,打得可谓相当精彩。

 

尤其Claudin18.2靶向药物,参与者众多,当前已进入竞争的白热化阶段,期待国产药企能从中突围。
 
参考文献:
1.各家公司的财报、公告、官网

 

2.《20240225-生物医药Ⅱ行业周报:溶瘤病毒疗法初显峥嵘,乐普生物布局领先》,太平洋证券

 

3.《攻克癌王的机会》,瞪羚社,2023-11-20

 

4.《CG Oncology首日大涨96%:核心产品溶瘤病毒疗法CG0070,乐普生物拥有大中华区权益》,医药笔记,2024-01-26

 

5.《显著延长“癌症之王”生存期!FDA批准一线治疗晚期胰腺癌的新疗法》,厚朴方舟,2024-02-18

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