写意报告 | 朱迅:对未来中国创新药开发趋势的研判


朱迅

同写意新药英才俱乐部创始理事长

 

 

创新药当前被人们所广泛讨论的是形势不好,为什么形势不好?

 

这种形势是一种周期性、趋势性、波动性还是偶然性?我认为这一波是四种状态的叠加。造成现在的局面不仅仅是中国的事情,根据美国纳斯达克biotech指数,从2021年2月就开始出现大规模下降的现象(图 1),而那时的中国生物医药行业蒸蒸日上,是一片欣欣向荣的景象,在当时很多人对于中国生物医药行业发展的态度都很乐观。

 

图1  美国纳斯达克biotech指数变化图

 

当前生物医药所产生的变化是一种趋势,这种变化趋势不可能是V型,也不可能是U型,最好的情况是L型。

 

为什么说是这样一种趋势?整个科学技术领域,DNA双螺旋、生命中心法则、重组DNA技术,单克隆抗体杂交瘤、机体内信号传导、调节通路和机制以及各种组学催生了生物医药发展的黄金四十年。中国用8-10年的时间,将海外发展四十年的成果中的精华,me too、Biosimilar、fast following、in license大中华区权利,这对中国生物医药的发展产生了巨大的影响,并推动了全球当前最新、最好的药品在我国的可及性 。

 

正因为未来生物医药行业会产生新的逻辑,所以才要有新的思路,新的战略,最后形成新的格局。在快速的内、外部环境变化下,如果不改变,就会被淘汰。

 

本文根据朱迅教授在同写意策划的《2024扬州生物医药产业创新发展大会》上做的报告整理。
 
 
 

 

 
1
对中国创新药的几点研判
 

 

研判一:这一波生物医药领域的红利已经接近尾声,这不仅仅只存在于中国范围,也是全球范围的一种广泛现象,现在跨国公司,开始寻求与中国公司在之前他们所不屑于的单纯技术改进的产品品种进行合作,全球生物医药行业巨头同样也面临着巨大的压力。

 

研判二:未来生物药扛鼎之品尚在孕育之中,双抗、ADC、CGT等产品不断地发展,究竟未来哪个领域可以杀出重围,目前仍未可知。

 

研判三:未来新药重磅炸弹产生的逻辑已经发生变化,这是我非常重要的一点研判,不论大家是否愿意承认,也许某些产品的研发主阵地在中国,但在未来相当长一段时间,创新药商业化的市场并不在中国。

 

研判四:未来十年中国医药的主旋律是中国消费和中国制造,而不是中国创造。

 

研判五:全球新药开发的格局不会改变,在我看来中国处于全球新药研发第二梯队的描述并不是特别准确,我们在全球上首研的创新药屈指可数,但欧洲多个国家、日本、等都有创新引领的的产品,可以在全球产生广泛的经济及社会影响力。

 

 
2
新药研发的变与不变
 

 

现在变化是非常大的,但是新药研发的底层逻辑,不但今天没变,未来很长的时间内都不会改变。真正的好药一定要到应用于大量的患者社区中去,如果一款药拿到市场上没有任何的市场份额,只有很少的销售额,企业只能获得很少的利润,我不认为这样的一款创新药是成功的。

 

在这个过程之中,判断一个产品的价值,应该是产品必须上市、具有市场份额、销售额、利润额。这一点只要从事医药行业就不会改变。

 

另外,在近三十年新药研发的流程也没有变化,并且在短期内也不会变化,但是内涵已经从NME(New Molecular Entity)、NCE(New Chemical Entity)向BLA(Biologic License Application)、LBP(Live Biotherapeutic Products)发生转变,基于动物实验的有效性和安全性的很多数据很难取得,所以在研发的技术手段和判断标准,甚至借助计算机手段和AI的新药研发辅助手段都会产生全新的发展。

 

众所周知,95%创新药无法顺利通过临床阶段,与之相反的是研发的资金投入越来越大,产出却没有大幅增加。那么创新药的底层逻辑是什么?

 

新药研发与科学、技术、前期审批、法规、专利、市场竞争的格局有关,是非常复杂而庞大的系统工程。未来能够体现中国创造的创新药,一定是科学发现驱动为主,技术创新驱动为辅,但是目前我们还是多以技术改进为主。在未来十年甚至更长的时间将仍然以me too、fast follow为主来支撑国内市场,但这类产品不应成为新建的biotech的主要方向,而应该以具有综合能力的biopharm为主。

 

最重要的一点底层逻辑是需要满足刚性需求,创新药的发展依赖技术的突破,是一个高门槛的行业。美国的生物医药为什么能够成为全球的主导?有三个基本的制度保障:严格的市场准入及监管机制,即科学、规范、稳定、透明的监管政策;严格的知识产权保护机制和宽松的医保支付体系。

 

未来的药物类别发生了很大的变化,不能仅仅满足于过去大家所熟知的药物类别;药物作用机制和临床表现形式也发生了很大的变化。

 

2022年全球销售额TOP100的药物中,主要集中在小分子、单抗、双抗、ADC、重组蛋白这些药物类别中;2011-2020年TOP 20制药公司推出168种新药,这些新药只有21%的平均年销售额超过10亿美元,被归类为重磅炸弹,但是大部分药物甚至无法收回成本(图 2)

 

图2 2011–2020年TOP20制药公司新药上市的预计投资回报

 

那么我们所谓的“好药”是什么?

 

对1996-2021年这25年间全球批准上市药物进行盘点,在2011-2021年累计销售额介于200-500亿美元的药物47个,TOP 5领域分布为抗肿瘤、自身免疫性疾病、抗感染、糖尿病等治疗领域;累计销售额超过500亿美元的药物13个,主要集中在自身免疫性疾病及抗肿瘤领域;累计销售额超过1000亿美元的药物7个。

 

那么未来我们面对的哪些适应症、哪些靶点、哪些药物品类可以超越、再现或者接近昔日的辉煌?叠加新药药品价格指数大幅上涨及通胀指数积累,20年前的10亿美元相当于今天的多少?

 

 
3
对于未来药物趋势的展望
 

 

未来,中国创新药获批数量不会出现大的增长,超级重磅药物产生的机会下降;疗效是三期临床失败的主要原因,很多创新药物无法打败过往已经批准的药物,即使取得一些成功但很难取得商业化的成功;药物治疗谱将发生重大变化、孤儿药占比上升,新途径、新靶点、多靶点、突破性新药成为主流,联合治疗将快速发展;预防性、干预性、精准治疗、个体化用药迅猛发展,在这个过程中,新药研发模式、手段、价值点及投资模式均发生巨大变化,小公司将成为新药发现的主力军。

 

如何做好真正的创新药?首先一定要与海外同步发展。既然我们在创新药赛道处于后发的位置,那么我们要把握好后发优势,寻找机会,换道超车甚至切换赛场;其次是瞄准关键科学、关键技术、关键品种,把握好关键痛点,用创新引发行业巨变,才有可能去参与未来全球创新药的发展。

 

对2010-2020年中国和美国一类上市产品进行统计分析,可以看到中国为什么卷。比如,在免疫治疗领域美国拥有120个药物,而中国只有17个药物,我们挤在全球研发热点不足10%的赛道中(图 3),未来肿瘤治疗中最大的药可能是“恶病质”,这一点nature早在2015年就已提出,但目前国内在该领域还是空白;肿瘤超过两千靶点,但是中国绝大部分产品都集中在前30-50个靶点(图 4),产品同质化现象严重;有人体数据的大分子靶点超过800个,但中国绝大部分产品集中在前十几个靶点(图5)

 

图3 2010-2020.7.31年美国上市产品及中国一类上市产品批准适应症统计

 

图4 MNC top100小分子肿瘤靶点及研发阶段布局

 

图5 全球抗体靶点TOP100(项目数量)

 

举几个例子。

 

1、蛋白类药物。目前比较多的还是抗体类药物,包括现在比较火热的ADC和RDC,作为抗体药物的发展经历已经经历了三个阶段,现在是工程化抗体阶段,那么下一步,也就是第四个浪潮会是双抗?ADC?Car-T?自身抗体、IG相关分子?

 

抗体靶点具有一定的局限性,目前主要是细胞外和细胞膜上的靶点,但其实大量的靶点在细胞内,并且因为抗体是大分子,很难应用在慢病的长期治疗中,未来的出路很有可能是自身抗体。涉及到蛋白类药物,要考虑蛋白质化学,蛋白质生物学,蛋白质病理性的作用机制。蛋白与蛋白的相互作用大家更多了解的是内分泌,但对于自分泌、旁分泌、细胞内分泌了解不够。

 

2、对化学本质为核酸具有基因活性药物这些年已经成为热点的赛道,但现实表现却有些差强人意。基因治疗在确保安全-有效-可控的前提下,可及(即成本控制)也将成为能否成为市场主体的关键因素。考虑到基因差别活化、自分泌、旁分泌等蛋白相互作用机制,未来的发展方向是1、外源基因递送特异:即组织特异性、器官特异性、细胞特异性……;2、外源基因可控:包括表达可控、调节可控、清除可控……;3、内源基因可操作:即可精准编辑、可定制修饰、可按需Down-Up操作……。适应症要拓展到全疾病谱。

 

3、这些年研究了太多的核酸和蛋白,但是较少的涉及糖,对于糖的研究将会成为未来的重点方向之一,并且该领域的研究在2022年获得了诺贝尔奖,对于后续的研究将会带来一些积极的影响。

 

其他几类目前非主流的药物品类。如天然药物改造、治疗性疫苗、活菌制剂(LBP)等也孕育一定的机会。

 

未来,中国将完成医药产业的全方位重构,其中蕴含着很多的机会,最重要的是需要我们打破昨天的逻辑,把握今天的逻辑,洞悉未来的逻辑。

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