百吉生物陈秩静:CGT代表生物医药发展趋势,硬磕实体瘤,做T细胞疗法的破壁者


 

陈秩静

百吉生物COO

 

 

创新的少数派,这大概是百吉生物给到不少访者留下的第一印象。

 

地域上,相较北京、上海等细胞疗法公司聚集之处,百吉生物选择将总部落在看起来更加清净的广州,甚至不靠近传统意义的CBD。至于研究方向,它似乎也没有打算把热门的血液瘤摆在首位,而直接与实体瘤“硬磕”。

 

2016年,这家拥有海外背景的Biotech落户广州,至今鲜有宣传。天眼查收录的信息里,唯二的两笔融资发生在2021年以后,投资方也仅是科学城集团、知识城集团,都属于广州国有企业。

 

但不张扬不等于没进展。过去几年,百吉生物以自己的节奏,持续开展实体瘤CAR-T、TCR-T等创新疗法的探索。经过前期蛰伏,当下的它开始崭露头角,凭借产品实力对外发声。2022年12月,其首款鼻咽癌在研新药BRG01在国内获得IND默示许可。2月17日,FDA也批准BRG01同一适应症的I/II期临床申请。

 

作为全球第一款通过基因修饰技术将靶向EB病毒(EBV)抗原的受体表达于T细胞表面的自体T细胞免疫治疗,BRG01被百吉生物和许多PI寄予厚望。而从CAR-T赛道来看,行业尽管不乏尝试,但仍可谓“苦实体瘤久矣”。

 

实现首个里程碑的百吉生物,还会带来哪些变量?而这些创新价值,又是如何一步步走向现实?近期,同写意对百吉生物COO陈秩静进行了专访,以此回答外界的疑惑。

 

 

 

 

 

 
1

攻克实体瘤

 

谈论CAR-T的发展,公众总是容易被2012年的一段公案所吸引:一位急性淋巴性白血病儿童患者,在接受CAR-T治疗后健康生活至今。而这款疗法,正是后来由诺华推出的Kymriah。

 

2017年,随着Kymriah成为首款CAR-T,这一赛道开启产业化的狂飙突进。到2022年传奇生物与强生合作开发的Carvykti被FDA批准,全球市场上现有的CAR-T共多达8款,很大程度改变了肿瘤治疗的格局。

 

数据会说话。既往的CAR-T临床试验中,科学家们观察到,白血病、B细胞淋巴瘤等疾病的缓解率得到大幅提高,前者的缓解率超过90%,后者逾80%。即使是复发难治的患者,也有一半可能在接受CAR-T治疗后,实现长期生存。

 

不过,上市的诸多CAR-T都只在血液瘤带来如此变革,至今仍未有实体瘤适应症的产品获批。对百吉生物而言,它无法坐视不理的。

 

百吉生物给自己打的一个标签,是“打破障碍治疗实体瘤”。陈秩静介绍,制约CAR-T在实体瘤大显身手的因素,主要集中在靶点,或者说如何做到特异性。

 

众所周知,不同于血液瘤,实体瘤具有显著的抗原异质性,不论是患者间还是个体的不同部位,肿瘤细胞在免疫、生长、侵袭等表型方面存在着差异。这就意味着,研究人员很难像对付血液瘤那样,靶向较单一的具备特异性的肿瘤相关抗原(TAA),全面杀伤实体瘤细胞。而一旦错失一招制敌,逃逸的肿瘤细胞便容易引起复发和耐受。

 

目前,CAR-T实体瘤临床试验中,采用的更多为TAA,例如间皮素(MSLN)、表皮生长因子受体(EGFR)、紧密连接蛋白Claudin18.2(CLDN18.2)——可惜,它们在部分正常组织中也有表达,这给CAR-T带来脱靶风险和安全性问题。

 

陈秩静称,并非业界不想靶向肿瘤特异性抗原(TSA),问题是,找到一个只在肿瘤中表达而不在健康组织中表达的靶标非常困难。

 

Nature Reviews Drug Discovery在2021年发表的一篇综述,深入分析了CAR-T/TCR-T治疗实体瘤遇到的挑战与策略。根据该文章统计,靶向多个不同靶标的CAR-T/TCR-T在临床中均出现过严重的毒副作用。

 

 

梳理过赛道利弊与能力圈后,百吉生物最先瞄准EBV和鼻咽癌。

 

“我们发现,EBV引起的癌症是癌症中比较特别的一类。”陈秩静补充说,“我们找到了在肿瘤细胞表面表达的EBV抗原,并设计了识别这个抗原的受体,通过对患者自体的T细胞进行改造过表达这样的受体,去识别杀伤EBV阳性的肿瘤细胞。”

 

据估算,全球将近95%人群已感染EBV,WHO也将EBV定义为引起多种癌症和自身免疫疾病的致癌物,鼻咽癌便是与之100%相关。

 

出生在广东的陈秩静认为,鼻咽癌是被行业低估的治疗市场。区别于欧美地区的情况,鼻咽癌在东南亚、两广等中国南部尤其高发。2020年,全球有13.3万鼻咽癌新发病例,中国约占一半,鼻咽癌死亡病例数也居首位,达到3.4万人。尽管国内已批准相应的PD-1免疫疗法,但选择仍受限,针对复发/转移鼻咽癌的T细胞疗法可谓阙如。

 

BRG01便是百吉生物交出的答案。除了在EBV抗原设计上下功夫,百吉生物还尝试给T细胞增加辅助功能结构,让它更好的克服肿瘤抑制的微环境。

 

 

 
2

平台型选手

 

1964年,科学家成功在非洲Burkitt淋巴瘤组织中分离出首个与人类肿瘤相关的病毒,这便是Epstern-Barr病毒(EBV)。EBV在世界范围内的感染率很高,90%以上成人都难逃一劫。但半个多世纪过去,针对EBV开发的药物寥寥。

 

很大部分原因在于,EBV相关的肿瘤细胞可能表达不同的EBV抗原,并存在免疫逃逸机制,如下调MHC分子或PD-L1表达以降低免疫系统的识别。加之潜在的异质性和耐药性,令该领域进展颇慢。直到去年12月,欧盟委员会才批准第一款通用型T细胞疗法,用以治疗EBV相关的移植后淋巴增殖性疾病。

 

BRG01的背后,是百吉生物的需要逐一跨越的门槛:设计多种CAR-T细胞来覆盖不同的靶标,提高CAR-T细胞的识别和活化能力,维持效果的稳定持久,等等。

 

陈秩静说,百吉生物拥有全球最大的EBV TCR库,可覆盖大于80%的黄种人和60%的白种人。这种技术积累,具体还体现在三大平台的突破上。

 

“IDENTIFIER是我们自研的抗原、抗体和TCR发现鉴定平台,这使我们拥有来自上千个体的TCR和肿瘤蛋白组数据库,可实现两周内从筛选到优化。”陈秩静进一步解释道。这种规模优势帮助百吉生物针对不同的治疗需要,找到合适的开发资产。

 

如果IDENTIFIER回答的是“有不有”,那么另外两个平台,则可以看作百吉生物在解决“好不好”。

 

其中,MSE-T属于T细胞功能增强平台,装上辅助功能模块的T细胞,可带来更多的记忆细胞以及更少的耗竭细胞;SUPER-T则是T细胞安全性优化平台,通过肿瘤微环境特异性启动子,保障产品的安全性。

 

根据陈秩静的讲法,平台加持下,百吉生物目前制备记忆细胞数可以提高5倍,耗竭细胞数可降低为1/3,回输后2周即达到扩增顶峰(回输时的20倍),持续长达6个月后仍有效。

 

意料之中,百吉生物并未局限在鼻咽癌适应症疗法的开发。沿着EBV的脉络,我们可以发现更广阔的机会市场,比方说胃癌、肝癌、食道癌、结直肠癌等实体瘤,也包括EBV阳性淋巴瘤。

 

 

在此背景下,鼻咽癌赛道便如同百吉生物立足亚洲面向全球的牛刀小试,如果一切顺利,潜在first-in-class的BRG01预计2024年上市。此外,4月7日,BRG01针对EBV阳性淋巴瘤临床试验申请也已获得NMPA默示许可,有望为该赛道带来变革。

 

“血液瘤已经有CAR-T获批了,但是这些产品还没办法很好地覆盖。霍奇金氏淋巴瘤有50%到100%是与EBV相关,血管免疫母细胞性淋巴瘤是60%到90%,结外NK/T淋巴瘤与EBV相关性更是达到100%……这些未被满足的空间,也是百吉生物的关注方向。”陈秩静回应说。

 

除了T细胞疗法,百吉生物也尝试结合自身平台优势,布局多特异性抗体等其他创新类型。假设基于15%的市场占有率估算,百吉生物认为,其产品组合全球范围内每年将带来超过70亿美元。

 

 

 
3

科学与商业

 

本土Biotech之间,或者整个创投圈里,如今大家似乎都更爱提及first-in-class,而me-too药物的时代已经过去。

 

这当然是一个言人人殊的辩题。一方面,批准上市首年便卖出近10亿美元的首款TCR疗法,证明了先行者的市场回报颇丰;另一方面,作为第五个上市的他汀药物立普妥,以及第三个获批的TNF药物修美乐,也先后验证了me-too到best-in-class的可能性,成为霸榜多年的“药王”。

 

所以,更有讨论价值的是选择背后的立足点。作为一家尚未有商业化产品问世、还在依靠外部输血的Biotech,百吉生物为何重仓如此多的first-in-class项目,怎么去平衡背后的风险?

 

“经过多年发展,百吉生物已拥有一个稳定高效的国际化研发团队,团队中80%的PHD毕业于QS50大学,来自6个不同国家,拥有全球视野及科研网络。”陈秩静如是回应。换言之,first-in-class在这里与其说只是用来讲故事的概念,不如理解成科学积累的水到渠成。

 

百吉生物的首席科学家Jean-Paul Thiery,曾在1977年与诺奖得主Gerald Edelman一起发现神经细胞粘附分子(NCAM),这种糖蛋白在细胞识别及转移、肿瘤浸润与生长等方面发挥不小作用。同时,他被认为是首个提出上皮-间质转化(EMT)属于癌症进展的关键机制的研究者,为EMT在癌症侵袭和转移中的作用提供有力支持。

 

Jean-Paul Thiery之外,陈秩静还介绍了更多百吉生物的科学家团队,涵盖研究免疫系统方面的诺奖得主、基因载体技术的领军人物、T细胞疗法等行业先驱,以及一大批国内外的PI。

 

值得注意的是,百吉生物所搭建的合作网络不是项目的单个授权转让,而更像一种长期伙伴关系。并且,这种关系随着关键角色的参与,延伸到其所属的整个科研机构上。现阶段,百吉生物与新加坡科研局、德国赫姆霍兹研究所、澳洲昆士兰医学研究所等世界范围的研究单位保持着紧密互动。

 

对于创新的风险,陈秩静表示:“百吉生物有一个评估委员会,由不同背景的专家组成,不仅包括科学家,还包括临床专家以及市场分析专家,大家一起通过对已有数据进行总结讨论,去做例如管线设置等重大决定。”

 

 

产品开发上,百吉生物已在中国的8个医疗中心启动临床I期试验,新加坡NCCS的临床试验处于进行中。陈秩静透露,团队目前也正和多家Biotech、MNC商讨合作的可能性,以此加速创新落地。

 

2021年12月,百吉生物免疫细胞药物商业化生产基地投试产,面积达到1万平方米,成为中国华南地区规模最大的免疫细胞药物商业化生产基地。如果加上新加坡2200平方米的GMP生产基地及研发中心,百吉生物的商业化产能不容小觑。

 

如此重资产布局是否为时过早?

 

“我们认为,Biotech的商业化进程是需要产品尚处于临床试验阶段就开始布局的,国际上技术领先的Biotech虽然产品技术获得认可,但因无法形成商业化量产能力而招致失败的例子比比皆是。成熟的生产体系需要长时间的优化,因此百吉生物才根据自身发展情况,两年前在国内建好起商业化生产基地。”陈秩静解释说。

 

经过百吉生物的持续优化,目前,其CAR-T的单例生产成本低于30万元,且随着技术的改良预计将会进一步降低。这为增加患者可及性和产品商业化定价空间,都提供更多可能。

 

2023年,百吉生物预计另有数个新产品完成中、美、新三地的IND申报。而未来2到3年,选择实体瘤作为突破口的百吉生物,有望推出自己的首款first-in-class产品。到那时,国内实体瘤患者的“治愈”,无疑值得期待。

 

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