滨会生物刘滨磊:溶瘤病毒或是下一个PD-1般的爆款


刘滨磊博士
滨会生物创始人
 

2023年2月,中国国家药监局药品审评中心(CDE)将滨会生物申报的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒(OH2)注射液(Vero细胞)纳入了突破性治疗品种。

 

“这是我目前最自豪的事情。”滨会生物的创始人刘滨磊博士笑道,“自己说自己好,这不算好。有监管机构的认可,才是真的好。”

 
 
 
 

 

 
1

与溶瘤病毒深深的缘

 

重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒(OH2)注射液(Vero细胞)在滨会生物研发管线中的代码是“BS001”,而滨会人提及时更多称“OH2”。这是全球首个选用II型单纯疱疹病毒为载体的新型溶瘤病毒,BS001(OH2)已经获得FDA和CDE的临床批准,除了被CDE纳入突破性治疗品种外,还获得FDA孤儿药认定,已于2022年底进入关键性III期临床研究。

 

溶瘤病毒,如果不加“新型”这一定语,已经有一百多年历史了。早在20世纪初,一个感染了流感病毒的慢性白血病患者被意外发现其白血病症状好转,让人们开始意识到病毒和肿瘤或许可以相互影响;8年后,一位宫颈癌患者在接种减毒狂犬病疫苗后肿瘤自发地消退缩小,自此,病毒治疗肿瘤的历史被揭开;后来,人们不断尝试各种野生型病毒治疗肿瘤,可惜效果并不理想,甚至产生了更加严重的免疫反应。直到20世纪90年代,人们开始使用基因工程技术改造病毒,大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性后,溶瘤病毒才步入肿瘤治疗的新纪元。

 

但即便如此,溶瘤病毒药物获批上市至今全球不过4个,在2004年拉脱维亚批准了Rigvir(ECHO-7病毒)上市,2005年我国批准了安柯瑞(重组人5型腺病毒)后,直到2015年,FDA才批准了其第一个,也是目前为止唯一一个溶瘤病毒药物上市——安进的T-Vec(单纯疱疹病毒);然后又是数年沉默,2021年6月日本批准了第一三共的Teserpaturev(G47Δ)。

 

而刘滨磊正是T-Vec的主要研发人员之一。T-Vec是其在英国BIOVEX生物技术公司担任资深科学家、分子生物学首席科学家时开发的,一直做到临床III期被安进以10亿美元收购。

 

G47Δ和T-Vec是同一时期开发的,两者都采取了相同的技术路径,即敲掉了I型单纯疱疹病毒的神经毒基因ICP34.5和免疫抑制基因ICP47基因。删除ICP34.5促进病毒在肿瘤细胞中选择性复制,增强安全性; 删除ICP47,降低免疫抑制,促进病毒复制,增强抗肿瘤疗效。“我和G47Δ的主要研发者差不多同一时间发表了论文,论述敲掉两个基因的必要性。”刘滨磊提到的这篇论文(《ICP34.5 deleted herpes simplex virus with enhanced oncolytic, immune stimulating, and anti-tumour properties》)后来入选了 Gene Therapy 杂志评选的“25年基因治疗领域最具影响力的25篇论文”,是溶瘤单纯疱疹病毒药物研发的理论奠基石之一。而后来T-Vec和G47Δ先后被美国FDA和日本厚生劳动省批准上市,也证实了这个技术改造路线的经典性与先进性。

 

BS001(OH2)采用的也是这个技术改造路线。但不同的是,BS001(OH2)选择了II型单纯疱疹病毒为载体。

 

 

 
2

归国创业,趟出一条新路

 

选择II型单纯疱疹病毒,可以突破已有的I型单纯疱疹病毒专利,做差异化创新,但更重要的是II型单纯疱疹病毒天然对肿瘤细胞的杀伤活性更强。此外,II型单纯疱疹病毒的糖蛋白可以导致病毒感染细胞融合形成合胞体,而I型单纯疱疹病毒在这方面能力会弱一些。合胞体在演变过程中会裂解出含有大量肿瘤相关抗原在内的外泌体,此机制有利于抗原呈递而激活特异性抗肿瘤免疫。

 

刘滨磊还特意提到当初T-Vec的另一个主要研发者,他的前同事,如今也在独立创业,他所做的溶瘤病毒虽然还是以I型单纯疱疹病毒为载体,但在改造修饰时,特意加了一个来自于逆转录病毒的糖蛋白,从而使I型单纯疱疹病毒形成合胞体的能力大大增加。“这也间接证明我们使用的II型单纯疱疹病毒的优越性。”他指出。

 

十多年前刘滨磊回国创业,“听到用病毒来做药,都觉得风险挺高的。”他坦言,这让他的创新融资非常困难,“走到哪里,人们都说这不可能!太难了!”即便他与人解释,他在国外已将T-Vec做到了临床III期,依然有人表示,T-Vec是I型单纯疱疹病毒为载体,而用II型单纯疱疹病毒为载体是全新的,如何验证?

 

刘滨磊记得很长一段时间,他都没有获得融资支持,直到他的故乡湖北向他伸出了橄榄枝——武汉光谷创投、博润投资和承胜创投联合给了他1000万元的投资,这也是滨会生物会在武汉成立的原因之一。靠着1000万元的融资,一坚持就是5年。

 

“那时候前景并不明朗,但是我们还是很专注地去做。”他回忆着:完成 PoC(Proof of Concept,即概念验证),一点点推进CMC,然后做安评……

 

虽然刘滨磊在T-Vec上有着成功的开发经验,T-Vec和BS001(OH2)同样以单纯疱疹病毒为载体,然而,“单纯疱疹病毒是一大类,I型和II型之间的差异还是比较大的。”刘滨磊表示,“我回国的时候已经基本掌握了I型单纯疱疹病毒的CMC,但做II型的时候发现,两者很不一样!”

 

单纯疱疹病毒感染细胞,复制后的病毒,I型是释放到上清,而II型是储留在胞内,仅是在实验室中两者纯化的路径都不一样。在病毒构建上,也需要knowhow(专有技术)。“就像下围棋,次序走错了,最后可能就会差一口气。”他打了个比方,“病毒构建也会存在这样的问题,往里面插入一个基因或者敲掉一个基因,会有一些意想不到的效果,好的效果可能是增强了溶瘤的活性,不好的效果则可能降低溶瘤活性,甚至大大降低病毒的产量,使得CMC做不下去。”

 

正是刘滨磊带着他的团队,一步一个脚印地趟出一条以II型单纯疱疹病毒为载体的溶瘤病毒药物的创新之路。滨会生物迎来了一轮轮的新融资,以及更多的认可。2017年和2018年北京龙磐先后两次投资滨会,其中一次达晨财智跟投;2018年6月,BS001(OH2)获得CDE的临床批件,随后又完成了A轮、B轮、B+轮等多轮融资,融资规模超10亿元。

 

BS001(OH2)的临床推进也颇为顺利,实体瘤适应症获批临床,还包括与PD-1、PD-L1的联合治疗。2021年BS001(OH2)IND获得美国FDA批准,并于次年获孤儿药认定,成为首个中国自主研发获得美国FDA孤儿药认证的溶瘤病毒候选药物。2023年,CDE将BS001(OH2)纳入突破性治疗品种。至此,中美药品监管部门都对BS001(OH2)表示了高度的认可与期待。

 

 

 
3

得CMC者得天下

 

十余年来,滨会生物不仅仅将BS001(OH2)推进到了临床III期,更是建立了成熟的病毒载体技术服务平台。

 

“这里包括了整体研发的技术延展,如CMC。”刘滨磊介绍道。他常听同行说起“不创新是等死,创新是找死”,但他更想加一句——“得CMC者得天下!”

 

创新,一定要结合工艺稳定才是真的创新!

 

“创新应该包括两个部分,一是最初的药用物质的有效性,另一个则是工艺的解决,即药学CMC,尤其是对大分子而言。”他强调。

 

之所以对CMC的重要性有如此强烈的认识,与他此前在英国的工作有关。他在英国工作的公司实际上是一个小型BIOTECH公司,因此他实际上更多是在做早期研发。“一个候选药物做到临床后,就像失业了一样。”他感慨,那时候他构建了许多溶瘤病毒,但如今全躺在液氮罐里,“就是因为没有自己的CMC。”

 

正因为有这样的意识,在滨会生物的发展中,他特别重视CMC布局。然而,刘滨磊自已是学医出身,并不是做CMC的。而且,CMC不是一个人能完成的,它需要一个团队。

 

于是,他想到从两方面构建滨会生物的CMC团队。

 

 

首先是找一个CMC方面的专家。他想到了自己的大学同学方志正,当时已是武汉生物制品研究所的所长助理,从事疫苗研究、质量管理和科研开发、管理工作30余年,拥有深厚CMC背景。“我把他挖了过来。”两人搭档,一点一点地摸索着生产工艺。

 

其次是向其他公司取经。“回国后我接触了很多国际企业,包括生产纯化设备、生产纯化填料等企业,我就向他们咨询。”

 

就这样慢慢积累着形成了滨会生物自己的CMC团队以及体系。

 

这个CMC团队也成为滨会生物的坚强后盾。“每次CMC外包都要大量资金支持,而滨会生物是自建的CMC团队,大大降低了研发成本,提高了研发速度。”这似乎与“外包服务提高研发效率”的印象有所不同。究其原因,与溶瘤病毒自身特点有关。“溶瘤病毒做到大规模时,成本很高,病毒收获浓缩后,各项指标均要达到标准,为了防止意外损失,溶瘤病毒的生产基本上是按临床需求进行的。”因此,如果将CMC委托外包,那么在候选药物进入临床后,病人的入组可能就会受制于生产的速度与效率。

 

滨会生物拥有自已的CMC体系,使得临床队伍敢于大胆地拓展适应症,增设新的临床研究中心,加速了临床入组速度。

 

加上BS001(OH2)以II型单纯疱疹病毒为载体,其活性及诱导抗肿瘤免疫的功能比I型强,从而临床用量仅为I型的十分之一就可以达到相同的疗效。“我们近1000平方米的中试车间就足够供应临床III期和上市后的产量需求。”对此刘滨磊相当自信,“随着公司的管线越来越丰富、平台越来越多,公司在武汉和浙江分别建设了一个4万多平方米和一个2万多平方米的基地,这些都是为后续产品做储备。”他话音一转,“不仅如此,我们搭建的平台还有产能富余,我们能够给其他公司做CDMO。”

 

 
4

溶瘤病毒技术平台的多元化延展

 

滨会生物的后续品种中,BS006的进度是比较快的。BS006是一款表达双特异性抗体的新型溶瘤病毒,重组后的Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV2)表达PD-L1/CD3-BsAb分子。2022年11月,BS006在美获批临床,是全球首款获批开展临床试验的表达双特异性抗体的溶瘤病毒。今年3月,CDE受理了BS006临床申请。同时,在国内开展了研究者发起的临床研究。

 

这是一款升级版的溶瘤病毒,在动物实验中观察到了抗肿瘤疗效的改进。

 

病毒作为外来入侵的微生物,进入机体后会受到免疫系统、尤其是T细胞的攻击。很多T细胞浸润过来,并不是来抗肿瘤的,而是来抗病毒的。BS006溶瘤病毒复制后,表达了双特异性抗体,CD3一端结合到T细胞,PD-L1一端结合肿瘤细胞。“相当于把那些‘旁观’的T细胞全部转化成为了抗肿瘤的T细胞。”刘滨磊解释道,“而且这是在体内武装T细胞,比起静脉给药的双抗药物存在细胞因子风暴的风险,溶瘤病毒是局部给药、局部表达,安全性更高。”

 

滨会生物还基于溶瘤病毒的技术,进行了其他多元化延展。比方说建立了一站式核酸药物技术服务平台——BH-RACE药物平台®。基于独家无帽无N1mψTP(伪U)线性mRNA结构,RACE平台可以实现快速生产。同时,滨会生物自研了多款脂质体,可通过自主开发的包封仪将溶瘤病毒的基因组核酸包封在脂质体内,形成溶瘤纳米颗粒。将其注射到体内,可发挥和溶瘤病毒一样的疗效。由于脂质体的包封,机体的免疫系统并不会对其进行攻击,极有可能解决溶瘤病毒静脉给药的问题。

 

“这可以称之为生物导弹!”他指出。溶瘤病毒的核酸被包封在脂质体内,就相当于“炸药”,而外面的脂质体则是“导弹外壳”,保护着“炸药”进入机体内,并通过靶向作用,对目标进行精准打击。

 

“一旦获批,溶瘤病毒的生产工艺就从生物药变成类似核酸药的合成,从而简化生产工艺,可同时降低生产和时间成本。”目前,这种方式已经在动物模型上进行了验证,成功地复活出溶瘤病毒,获得不错的治疗效果。

 

 

 

5

未来,溶瘤病毒的市场充满想象

 

虽然目前溶瘤病毒药物获批上市的较少,国内更是只有18年前批准了一个溶瘤病毒药物,但刘滨磊对溶瘤病毒的未来还是很有信心的。

 

首先,“黑色素瘤的末线治疗,临床上还是非常缺乏药物的,属于未被满足的临床需求。”在这个适应症上,就连此前被称为“神药”的K药,在国内II线治疗也仅有17%的有效率(ORR),而BS001(OH2)在II期临床中末线治疗的有效率超过了36%。

 

“BS001(OH2)能被CDE纳入突破性治疗品种,这是其中一个主要因素。”他表示,CDE将对纳入突破性治疗药物程序的药物优先配置资源进行沟通交流,加强指导并促进药物开发,在疗效数据积极的情况下,可申请批准BS001附条件提前上市。

 

第二,溶瘤病毒拥有广谱的特点,一旦在一个适应症获得了突破,就可能在多个适应症上实现突破。从已经开展的临床试验看,滨会生物已在多个适应症中观察到良好的药效。如果各个适应症在关键临床试验期中的生存期数据获益明显,可以提前上市。

 

”另外,溶瘤病毒在联合用药上也显示出优势“滨磊博士补充道。BS001(OH2)获得的临床批件中包括了联合用药,我们正在与免疫疗法、化疗、新辅助治疗等进行联合用药的探索,已取得了积极的疗效数据,并观察到显著的生存期获益。

 

——当然,还有前面提到的溶瘤纳米颗粒,更是可以突破溶瘤病毒给药途径上的瓶颈,为其创造更丰富的应用场景。“到时候,溶瘤病毒有成为如PD-1一样的爆款的可能。”他很期待。

 

目前,全球已有至少3个候选药品已经进入或即将进入临床III期。这当中包括了滨会生物的BS001(OH2),Replimune公司的RP1,以及CG Oncology公司的CG0070。

 

“溶瘤病毒的研发的确经历了挺长一段时间的沉默,但近年来先是G47Δ在日本获批上市、RP1公布I期临床结果时公司股票大涨、CG0070也获得了很不错的III期中期数据。越来越多的证据在证明溶瘤病毒的优越性。”他还提到最近发布的关于T-Vec联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的II期试验结果,这些都是溶瘤病毒适应症不断突破扩展的动作。

 

溶瘤病毒在抗肿瘤方面的作用机理丰富,不仅仅可以溶瘤,还可以充分改善肿瘤微环境,促进肿瘤抗原释放。这些优势都非常有利于溶瘤病毒的后续发展。

 

“溶瘤病毒的多种作用机制很可能比一些抗体药还要更强。它还有很多潜力未被完成开发!它的未来非常值得想象!”而刘滨磊希望的是,在溶瘤病毒这条路上,带着滨会生物继续努力走在中国甚至全球企业的前列。

 

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