诺奖级首创新药,难闯FDA大门


 

 

珐博进想用罗沙司他(roxadustat)的骨髓增生异常综合征(MDS)适应症再次打开美国市场大门的梦想破灭了。

 

可以说,低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的出现为肾性贫血患者提供了一种新选择,目前,全球共有5款HIF-PHI获批上市。其中,首款上市的罗沙司他一度被认为将是“重磅炸弹”,甚至不乏业内人士相信,它可以完全取代那些需要输液或注射的ESA类药物的患者治疗模式。

 

但随着HIF-PHI的临床用途不断拓宽,研究人员也同时发现不少副作用。安全性成了一个不可忽视的问题。罗沙司他首次以治疗慢性肾性(CKD)贫血未达预期导致赴美上市失败后,Akebia在日本推出的伐达度司他转战美国市场也遭FDA拒绝。

 

为寻求罗沙司他进入美国市场的路径,珐博进还押注MDS适应症的开发,可惜这条大路眼看通不到罗马了。

 

5月上旬,珐博进宣布,罗沙司他主要用于治疗输血依赖性低风险MDS贫血患者的III期研究未达到主要疗效终点。在随后发布的2023年第一季度财报中,珐博进尽管强调罗沙司他的营收表现,不过对于后续计划却“犹抱琵琶半遮面”。

 

风头无两的first-in-class新药罗沙司他,当下因接连受挫变得前途未卜——对它青眼有加的阿斯利康,已表露倦意;就连珐博进自己,也用2.8亿美元引进大热ADC管线。曾今的创新佳话,未来会走向哪里?

 

 

 

 
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进不去的美国大门

 

 

据悉,MATTERHORN是一项国际多中心、III期、双盲、安慰剂对照研究,共纳入了140例患者,旨在评估罗沙司他治疗低风险输血依赖性MDS患者贫血的安全性和有效性。

 

该研究的主要终点,是在前28周治疗期间连续≥56天无需输血受试者比例(患者随访期长达52周)。从数据上看,罗沙司他组在前28周内实现红细胞输血独立(RBC-TI)的患者比例为47.5%,而安慰剂组为33.3%(p=0.217),无显著统计学差异并未达到主要终点。

 

珐博进在公布研究失败后,尚未透露任何其他监管计划。但毫无疑问,本次罗沙司他将会再次被美国FDA拒绝——即使珐博进考虑提交该药申请,FDA也不可能会根据失败的试验数据,批准该药进入美国市场。

 

事实上,这并不是罗沙司他第一次吃FDA的“闭门羹”,甚至,该药在谨慎的心血管和肾脏药物咨询委员会眼中,印象分可以用“糟糕”来形容。

 

彼时,由于罗沙司他创新的作用机制,阿斯利康和珐博进均坚定的表示,其疗效会更优于阿法依泊汀(促红细胞生成素类药物)和普罗克里这两款临床常用药物。

 

相对于有效数据,FDA似乎更在意药品的安全性问题。早在2019年,FDA便对罗沙司他治疗CKD贫血的安全性存在质疑。针对罗沙司他的临床试验结果,FDA认为对于服药后可能发生的不良心血管事件,罗沙司他并未表现出任何优势,并推迟其上市评定日期。

 

珐博进为证实罗沙司他并不存在心血管副作用,后续又进行了III期临床试验。在临床试验中,针对心血管的安全性作为研究重点,研究结果“如愿地”显示出罗沙司他的安全性优于阿法依泊汀。

 

然而,珐博进翘首期盼的审评日期并没有如愿到来。反而在2020年12月,罗沙司他的上市申请被再次驳回,且FDA还将上市评定日期再度推迟3个月,并要求珐博进澄清III期临床数据分析。

 

2021年4月,珐博进迫于压力不得不发表声明,承认罗沙司他人为地修改了罗沙司他新增安全数据的标准,以使数据符合FDA的审批标准。

 

众人哗然,但珐博进并未放弃,结果显而易见。同年8月,珐博进收到的FDA关于罗沙司他用于治疗CKD贫血NDA的完整回复函信中提到,FDA认为罗沙司他与ESA药物具有同样的血栓和严重感染风险等一系列安全问题,并将之拒之门外。

 

 

 
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诺奖背后的first-in-class

 

 

1999年,von Hippel−Lindau肿瘤抑制蛋白(pVHL)被证实在HIF-1a氧依赖蛋白水解中发挥关键作用,低氧能够诱导缺氧诱导因子刺激促红细胞生成素产生来促进红细胞的合成。由于氧气感知与很多疾病的发生都存在紧密联系,这也为应对贫血、癌症、心脑缺血、感染等疾病奠定了基础。

 

罗沙司他就是在这样的背景下应运而生。2019年,发现缺氧诱导因子作用机制的科学家们被授予诺贝尔生理学或医学奖,使由此衍生的罗沙司他备受瞩目。

 

口服药物罗沙司他胶囊是全球首个小分子HIF- PHIs类治疗肾性贫血的药物,具有包括促进红细胞生成素的产生和改善铁代谢的协同作用。

 

与罗沙司他相比,传统治疗的直接注射促红细胞生成素存在一定的局限性。首先,促红细胞生成素如果注射过量,易导致高血压、脑卒中的发生;其次,患者可及性很低,为了维持促红素的效果,患者需要同时注射铁剂。

 

而罗沙司他的优点在于,它是完全口服的,免除患者皮下注射的疼痛,也不需要再额外注射铁剂。诸多潜在优势,除了罗沙司他未打开的美国市场大门,该药在其他国家的命运都相对顺遂。

 

2018年12月,罗沙司他在中国横空出世。值得一提的是,2017年12月,罗沙司他就已被CDE以与现有治疗手段相比具有明显治疗优势纳入优先审评。2019年又获批拓展适应症,且已经通过谈判进入了医保乙类目录。

 

而作为首个中国本土孵化、首个率先在中国获批的国际首创原研药,罗沙司他的销售表现不俗。根据2023年第一季度财报,在中国慢性肾脏疾病市场的贫血市场上,罗沙司他依然是价值占有率最高的品牌。珐博进第一季度在中国销售罗沙司他的净产品收入为2420万美元,同比增长28% 。

 

除了与阿斯利康就罗沙司他在美国、中国、美洲其他市场、澳大利亚/新西兰和东南亚地区的共同开发和商业化达成合作协议,珐博进还与与安斯泰来在日本、欧洲、土耳其、俄罗斯和独立国家联合体、中东和南非等不同市场开展合作。

 

此外,欧盟、日本等其他监管机构则给出了积极表态。通过与安斯泰来的合作,罗沙司他于分别于2019年和2021年在日本和欧洲获批上市。在欧洲,安斯泰来已在德国、英国、荷兰、奥地利和北欧国家把罗沙司他推出向了市场。

 

 

 

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创新故事的下一章

 
 

尽管罗沙司他凭借首发优势,在中国市场为阿斯利康带来净销售额为6410万美元的积极收益,但持续的“冷水”这也使珐博进与阿斯利康合作关系急转直下。

 

不得不说,阿斯利康曾经对该药还是抱有很大期待。在珐博进更改临床数据的丑闻爆出后,珐博进股价暴跌43%,阿斯利康仍没有放弃与其合作的机会,并给足了这款潜力十足的口服药耐心。

 

不过,迟迟未开的美国市场,不免让阿斯利康心急。阿斯利康在与珐博进签订的SEC安全文件中提到,当罗沙司他开发过程中出现负面临床结果和其他开发、监管或商业化挫折时,阿斯利康有权单方面终止交易。这就像悬在珐博进头上的一把达摩克利斯之剑,加之此次MDS的III期临床研究的失利,两家企业关系可能更加不确定。

 

事实上,阿斯利康与珐博进此前就显露出间隙。

 

去年的电话会议中,除讨论了罗沙司他的未来涉足适应症领域问题,珐博进首席执行官Enrique Conterno还表示,团队认为在需要进行什么临床试验方面有一条前进的道路,但显然需要能够与阿斯利康就这一计划达成一致,并获得资金才能继续前进。

 

阿斯利康心生退意可以理解。毕竟,在竞争对手GSK的daprodustat临近上市的情况下,不愿意为MDS适应症大型III期试验提供资金也情有可原。

 

而如今,珐博进梦寐以求的美国市场已被GSK的达普司他(daprodustat)捷足先登。今年2月,FDA批准了GSK达普司他上市,用于至少接受4个月透析的成人CKD贫血(红细胞数量减少)患者的治疗。

 

这是FDA批准的首款用于CKD的口服疗法,也是首个在美国获批上市治疗CKD贫血的HIF-PHI类药物。尽管该批准也有对疗效与安全性的双重考量,获批充满争议。但从结果看,这意味着已经失去先发优势的罗沙司他在达普司他安全性更好的数据比对下,在美国的上市希望似乎变得更加渺茫。

 

就在美国罗沙司他前路不明时,本土追赶者也正加速赶超,作为珐博进收益主战场之一的中国,在研HIF-PHI千帆竞发。

 

进度最快的为信立泰的恩那司他,目前处于上市申请阶段,预计将成为国内第二款上市的HIF-PHI药物;康哲药业的德度司他也处于III期临床试验阶段;三生制药的HIF-117处于II期临床试验阶段;恒瑞医药DDO-3055、东阳光药业HEC-53856均处于I期临床阶段。

 

 

 

 

面对进不去的美国大门、后来者众多的中国市场,罗沙司他又会将珐博进与耐心有限的阿斯利康关系带到哪里?对于仅有一款商业化产品的珐博进,又怎样向市场讲述故事?

 

目前来看,珐博进转向了火热的ADC。5月10日,珐博进披露跟Fortis的最新合作,以高达2.8亿美元的对价,引进一款在研CD46 ADC,FOR46。该药拟用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和其他CD46表达的癌症,已进入I期临床。

 

只是,缺少了先发优势,ADC能否成为珐博进的下一片应许之地,无疑还需要时间来回答。

 

 

参考资料:

1.FibroGen's roxadustat fails in 2n dact,endangering AstraZene capartner ship;fiercepharma

 

2.珐博进官网

 

3.【安信医药】新药周观点:FDA首次批准HIF-PHI类药物上市,国内多款在研药物开发加速;医药马帅团队

 

4.Daprodustat上市之路喜忧参半,GSK能否接盘CKD“逆风起飞”?;同写意

 

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