繁华之后,ADC会成为下一个陷入“内卷”的PD-1吗?


 

 

 
有人说,第一三共的Enhertu救了ADC——2019年起,全球ADC市场开始异常火爆,进入了高速增长周期。
 
2020年始,国内ADC也逐渐获批上市,与国外的时间差由最初的7-9年逐渐缩短至2年。作为当下发展最好的创新药赛道,ADC的技术发展和盈利潜力令人遐想,最重要的一点是,这一赛道的上升空间并没有固化,新来者仍有望分得一羹。
 
然而当几百家企业都涌入这条赛道,ADC会不会成为下一个同质化PD-1?有人猜测,下一波将会有很多ADC企业死掉。
 
未来仍然充满希望。竞争激烈时刻,更考验企业的策略与决心,以及投资者的耐心。

 

 

 
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平衡的艺术

 

“魔法子弹”的构想,可以追溯到1913年,诺奖得主科学家Paul Ehrlich首次提出:将细胞毒药物安装在特异性靶向细胞的载体上,精准杀伤肿瘤。但受制于技术门槛,在整个20世纪,ADC都处于缓慢摸索阶段。

 

直到2000年,惠氏/辉瑞的Mylotarg成功上市,验证了ADC成药的可能性。此后又过了10年之久,第2款和第3款ADC,Adcetris和Kadcyla才分别于2011年和2013年上市。

 

根据药物构成和开发技术,姑且可以先粗浅地将ADC药物分为三代。其中,以Mylotarg为代表的第一代ADC,存在治疗窗口窄,靶向性不强、小分子毒难以平衡安全性和效力等诸多问题。Adcetris和Kadcyla作为第二代ADC代表,靶向性与稳定性都有提高,并且应用了微管蛋白抑制剂、DNA损伤等经典毒素,实现对第一代ADC的迭代。至今,Kadcyla仍然是销售额最高的ADC药物。

 

短暂的高光时刻后,在很长一段时间内,ADC又陷入沉寂。至少在2018年,新兴涌现出的以CAR-T疗法为代表的免疫疗法,似乎更能代表癌症治疗的未来方向。直到2019年,堪称为“史上最强”ADC的Enhertu扭转了这一势头。

 

ADC药物的研发,可以说是抗体与小分子毒平衡的结果。而这种对平衡的把控,构成了关键的技术壁垒。第三代ADC,一改之前的随机偶联技术,首次采用定点偶联技术,有效提高产品均一性和载药量。并且应用新机制毒素,规避耐药性。

 

Enhertu更是其中佼佼者,它于2019年12月获得FDA加速批准,用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。根据临床数据,Enhertu在该适应症上头对头击败了Kadcyla和化疗药物。

 

ADC药物或许将成为化疗的终结者。经过三代技术更替,现阶段ADC药物已经能在低毒性前提下,定向杀死肿瘤细胞,同时,旁观效应可以更大程度上保证肿瘤临近细胞的清除。

 

虽然就目前阶段来说,递送效率还是有待进一步提升,整体来说,大概也只有1%-2%的载药能被递送到靶向组织中释放,但相比化疗药0.01%-0.1%的水平,已经有了很大提高。

 

已上市的15款ADC药物(众诚智库)

 

 

 
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繁华的周期

 

全球ADC药物市场增长仍然强劲。今年第一季度,Enhertu收入5.10亿美元,仅次于Kadcyla的5.97亿美元,武田的Adcetris排名第三,销售额为3.78亿美元。ADC药物中,将会产生超重磅炸弹:Enhertu的峰值销售额预测为70亿美元。

 

随着未来获批数量加速增长及疗法优势,ADC药物有着长期发展潜力,预计2030年全球市场规模将超过260亿美元,国内市场突破42.9亿美元。

 

全球ADC药物销售额(医药笔记)

 

庞大的市场令人激荡不已,ADC的并购与交易呈现空前的热度。

 

2022年,科伦博泰将7款临床前ADC候选药物项目,license-out给默沙东,作为回报,科伦博泰将一次性收到合计1.75亿美元首付款和不超过93亿美元的里程碑付款。这笔大额交易至今仍为人津津乐道。

 

随后不久,辉瑞以430亿美元收购Seagen,更是再度引爆行业对ADC的关注。Seagen是ADC领域的先行者,其开发/合作开发了3款已获批的ADC——Adcetris、Padcev、Tivdak,此外,罗氏的Polivy也使用了Seagen的专有技术。

 

全球交易总金额超过10亿美元ADC交易情况(单位:亿美元,医药魔方)

 

MNC为什么要买ADC?除却疗效,另一大动机来自于ADC的复杂性。因为它增加了其他公司制造生物仿制药的难度,并且市场准许这类药物相比传统药物标有更高定价。

 

国内的ADC研发如火如荼进行。2022年,统计超过10亿美元以上的ADC交易中,中国就占据了7席。科伦博泰、荣昌生物、石药集团、礼新医药都有相应的ADC药物出海。

从研发和上市进度来看,荣昌生物的HER2 ADC维迪西妥单抗已在国内获批上市,用于治疗尿路上皮癌、胃癌或胃食管交界处癌,HER2低表达乳腺癌正在III期临床试验;云顶新耀的TROP2 ADC 戈沙妥珠单抗也已在国内上市,用于治疗三阴乳腺癌;科伦博泰的TROP2 ADC SKB264正在国内进行三阴性乳腺癌的III期临床试验;恒瑞医药的HER2 ADC SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌适应症,也已进入III期临床试验;乐普生物(美雅珂)的HER2 ADC MRG002正在开展尿路上皮癌的III期试验,EGFR ADC MRG003正处于头颈部鳞状细胞癌的III期试验中;浙江医药旗下的新码生物,也有一款处于临床后期的HER2  ADC……

国内制药人有所谓的工匠精神,他们勤奋、努力,将任何已有之药作用发挥到极致。国内ADC出海之盛,是不是意味着我国技术有超前的进展?对于这个问题的回答,有业内人士表示担忧:这并不是因为我们的技术领先,而是正好因为美国的企业经历了一段沉寂期,所以国内才有机会去填补空白。

 

而更为消极的,或者说引人担忧的一点在于,当几百家企业都涌入这条赛道,ADC会不会成为下一个同质化的PD-1?

 

 

 
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人无远虑,必有近忧 

 

稍加留意便会发现,业内已经有所担忧:接下来,会死掉一批ADC。

 

 
1
赛道很大,但大家都挤在了成熟靶点上

 

至今为止,全球仅有15款ADC产品上市,大部分产品还处于临床早期阶段,显然ADC还处于成长期。目前来看,ADC研发适应症中,肿瘤热度最高,但在消化系统疾病、皮肤性疾病等非肿瘤领域,仍然有较大开拓空间。

 

ADC药物往往先从末线适应症切入,通过突破性疗法进行快速申报上市。上市后,再逐渐推往前线应用;或是从现有适应症,拓展到相关适应症,比如从HER2阳性到HER2低表达乳腺癌,而后拓展到小细胞肺癌、胃癌等其他适应症。

 

ADC适应症分布(药渡)

 

在开发早期,大家往往会集中有确定性的靶点开发,这一点国内尤甚:我国ADC开发中,HER2靶点占有主导优势。HER2靶点在众多肿瘤中都有表达,比如肺癌、胃癌、乳腺癌等,针对该靶点的单抗产品发展也很成熟。绝大多数开发ADC药物的企业中,均有HER2靶点的布局,但这种“共识”却带来一些担忧。

 

我国ADC药物开发靶点分布(药渡)

 

PD-(L)1抑制剂竞争现状有目共睹,在激烈的竞争下,后期上市的PD-(L)1抑制剂已经被市场边缘化很厉害。而当信达生物/礼来试图将国产PD-1的价格优惠拓展到美国时,却被FDA拒之门外,因为价格战会为创新带来“有毒”环境。

 

和后来PD-(L)1抑制剂面临的K药、O药挑战一样,后来的HER2 ADC同样也遭受着Enhertu的压力。5月15日,Byondis公司宣布其HER2 ADC SYD985的上市申请遭到FDA的拒绝,后者需要更多时间审查。SYD985申请的是HER2阳性乳腺癌适应症,而在该适应症上,SYD985并没有表现出比Enhertu更卓越的疗效。

 

现在扎堆的HER2靶点,具有成药确定性的优势,但埋伏着未来商业化的“暴雷”。如果疗效打不过Enhertu,那么又会陷入价格“内卷”,走上和PD-(L)1抑制剂一样的道路。有业内人士感叹:“ADC会成功,但并不是所有药企都会成功,因为我们选择的靶点问题。”

 

 
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伯乐有耐心吗?自己的实力足够挑战“新”吗?

 

资本寒冬之下,再也没有“easy money”滚滚而来。加上PD-(L)1抑制剂的前车之鉴,投资者对ADC企业的态度以及要求更为严格。有投资者坦言,“的确存在一种既要又要的心态”——既想要成药性高,又想要靶点新颖,企业研发速度快。

 

虽然标榜鼓励创新,但作为盈利机构,对“新”和“风险”的忍耐度究竟有多高?

 

与第一三共的合作,阿斯利康可以说是力排众议,因为市场当时并不看好ADC。尤其是在2019年1月,艾伯维斥资58亿美元引入的DLL3 ADC Rova-T的III期失利的背景下,让4月阿斯利康与第一三共就DS-8201达成的69亿美元授权合作,显得格外令人忐忑。合作消息既出,阿斯利康股价当天下跌5.9%。

 

去年至今,国内ADC的license-out持续火热。授权还将会有,但不是每一家企业能获得坚定的支持。ADC研发壁垒高,设计出一款ADC或许不难,但将其从分子转化成候选药物,从动物实验到临床研究,仍然有很大的鸿沟。

 

如果在HER2靶点上,难以实现对Enhertu的超越,那么对其他较不成熟靶点、适应症的探索,在现在的环境下,企业能否获得足够资金、技术支持?

 

 
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ADC需要灵丹妙药

 

ADC将制药领域的两个不同赛道联合起来,其任意组分发生异常,或者在周期性治疗下都有可能导致耐药性的产生。克服耐药性需要技术的革新。

 

此外,由于荷载具有细胞毒性,有效和全身暴露量即便增加再小,也有可能导致较大的安全性风险。

 

比如Enhertu存在着严重副反应——间质性肺病,这是由肺组织对ADC药物的非靶向摄取导致,表现为肺部的炎症或纤维化。在对8个I期或II期Enhertu单一治疗试验的综合分析中,包括879名不同肿瘤类型的重度预治疗患者,139名(15.8%)患者已判定为发生间质性肺病,虽然大部分是低级别反应。

 

Enhertu临床试验中出现间质性肺病的比率 (佰傲谷)

 

正是由于复杂的机理关系,在制定ADC药物的最佳给药策略时需要仔细考虑抗体和有效荷载的药代动力学(PK)和药效(PD)之间的关系。

 

有业内人士认为,一期临床数据是达成大额交易的必要条件,但早期实验中看到的ADC产生杀伤效果,还是远远不够,长期疗效OS等数据需要时间判断。

 

前方并非一路坦途。在基础研究上,本土实力还是比较薄弱,需要开拓思维,跳出既有框架。

 

 

 
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未来,路在何方?

 

在ADC快速发展过后的成熟期,会淘汰一部分“落后”的企业,但就目前现状来说,在所有新结构疗法中,比如细胞治疗、核酸疗法等,ADC药物仍然是目前发展最快的创新药赛道,是可触及的本土药企走向海外的强大路径。

 

这仍然是一条值得投资的、充满希望的赛道。在竞争激烈时候,更考验企业的“聪明”。

 

 
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坚持创新

 

Enhertu上市是在2019年,在此之前,第一三共已经研究ADC十多年,积累了丰富的经验。正是微小的进步与发现,以及失败经验的累积,才开始慢慢有一些突破性的进步。

 

现今ADC赛道上,有数家早在风口来临之前就已扎根的企业,也有刚刚进入这一领域的新人。从企业的发展的角度,一开始可以保守靶点,但后期必然要创新。Enhertu带来的最大启示是:人们应当沉下心,做源头创新的产品,与临床需求紧密结合。

 

除了“人无我有”式的创新,我们也有“站在巨人肩膀”上的优势,做到“人有我优”。即通过技术升级,对现有靶点的开发出me-better、me-best的改良性创新药。

 

 
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非肿瘤领域方向

 

1980年到2010年,是“大药”的年代,治疗银屑病的Humira、治疗心脑血管的Lipitor等药物主导了药物市场。而后10年间,肿瘤学和罕见病成为新的重点。

 

当大家都聚集在肿瘤药上面时,非肿瘤领域就成为差异化竞争的选择之一。已有不少公司开始拓展眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等领域ADC的应用。

 

比如艾伯维的ABBV-3373,是一款由抗体阿达木单抗与糖皮质激素受体调节剂组成的ADC,用于治疗中度至重度类风湿性关节炎。在一项IIa期研究中,ABBV-3373有效减低了疾病活动,且未显示出系统性糖皮质激素作用。

 

但同时也需正视,神经性疾病,免疫疾病等转化比较难,需要更多临床前试验、更多的模型。市场也需要对这些探索的企业有更多耐心。

 

 
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联用与个性化治疗

 

单一靶点治疗肿瘤,迟早会产生耐药问题。不同机制药物联合使用,是有前景的应对策略。除了从单抗ADC到双抗ADC的研发探索,ADC还可以与K药等免疫检查点抑制剂相联合。

 

联用使得ADC更有希望突破实体瘤的一线疗法,甚至可以到更早线,比如辅助/新辅助疗法。这将让ADC未来的营收空间获得很大提升。

 

此外,为了更进一步克服耐药性问题,ADC需要有更具体的靶点以及更稳定的偶联方式。有专家表示,有可能会孵化出个性化ADC,即通过患者的肿瘤抗原和其他特征,构建出最合适的抗体、连接子以及有效载荷。

 

 
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布局专利

 

相比于传统的小分子药物和生物药,ADC药物的特殊结构使得它面临的专利问题更加复杂——至少需要关注三个组成部分的相关专利,对企业的专利经验与法律技巧提出了较大挑战。

 

对于有志于未来出海的企业,专利也是引进方考虑的侧重点。所以在产品差异化布局之前,企业需要提前做好专利的考量,规避法律风险,即“管线未动,专利先行”。

 

参考资料:

1.阿斯利康ADC布局雄心;佰傲谷

2.国产ADC出海“狂潮”;医药魔方直播

3.国联医药投资电话会

 

 

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