体内CAR-T之所以被视为一种颠覆性前沿技术，源于其直指现有CAR-T（ex vivo CAR-T）的“阿喀琉斯之踵”。

加上7月30日获批的恒润达生“雷尼基奥仑赛注射液”，全球目前已上市的14款CAR-T疗法，无一例外属于体外制造。

注：西达基奥仑赛于2022年2月在美国获批上市，并于2024年8月在中国获批上市。

它们虽然在肿瘤治疗效果上取得颠覆性突破，但其整体生产过程复杂、周期漫长且成本昂贵，无形中筑起了商业化和患者可及性的高墙。

具体来说，体外CAR-T需要医生从患者血液中提取T细胞，将其寄给制药公司，其技术人员使用慢病毒载体在这些T细胞表面递送并嵌入嵌合抗原受体（CAR），从而构建出CAR-T细胞，再将这些CAR-T细胞培养扩增到数亿个，然后冷冻保存、送回医院，最后输注到患者体内。

CAR-T产品治疗简介，来源：克利夫兰诊所

繁琐的过程，以至于在医疗发达的美国，也只有大约200家医疗中心能够给患者提供这种疗法。

同时，对于需求端的患者而言，化疗药物几乎可以立刻拿到，而CAR-T细胞疗法通常需要数周等待，再加上动辄数十万美元的高昂费用，患者在接受治疗前还需要先进行化疗清髓，这意味着许多本可受益于CAR-T细胞疗法的人最终未能接受治疗。

目前，在美国只有约20%的符合条件的患者成功接受了自体CAR-T治疗；而在中国，只有不到2%的符合条件的患者成功接受了自体CAR-T治疗。

因此，整个医疗界的深切呼唤是：CAR-T，能否更像一粒“药”？体内CAR-T，正是这终极答案的曙光。

合源生物CEO吕璐璐描绘了清晰的进化路径：CAR-T正经历从1.0代“个人定制” -1.5代“快速制备” -2.0代“通用型”（有限规模化）-3.0代“体内现货型” 的跃迁，逐步解决“可及性”的破壁。

来源：合源生物CEO吕璐璐

博生吉医药CEO杨林，则更直指核心：对比体外CAR-T的重重挑战，体内CAR-T真正实现了将复杂的细胞治疗技术转化为标准化药品的梦想。

体内CAR-T疗法通过病毒载体、纳米载体等递送系统，把CAR基因直接递送到患者体内的T细胞中，实现在体内进行基因改造，省去了体外基因改造和扩增步骤。

云顶新耀CEO罗永庆在采访中指出，体内CAR-T因其off-shelf的通用型生产方式，且无需淋巴细胞清除化疗，为CAR-T的大规模临床应用提供可能性。

DOI: 10.1016/j.tips.2024.03.004

而且，这种“现货型”特征，大大简化了生产及治疗流程，有望显著降低治疗成本；同时，“现货”也有望满足更多急重症患者的临床需求，避免因病情恶化而错过治疗窗口。

杨林在演讲中也提到，通过一个病毒载体或者非病毒载体直接在体内生成CAR-T，不需要清淋处理——任何细胞治疗不需要清淋处理，本身就是一个很强的产品的竞争力。

从疗效来看，由于体内CAR-T疗法是在患者体内直接进行基因改造，能更好地模拟体内的生理环境，让改造后的T细胞能更好地适应并攻击肿瘤细胞。

这不仅能避免体外生产过程中可能出现的细胞污染和变异风险，患者也不需要接受化疗方案清除淋巴细胞，保持完整的免疫系统，避免化疗相关的副作用，如更大的感染风险。

现有临床前数据显示，体内CAR-T疗法不仅能够快速深度清除外周血及淋巴组织中的B细胞，并且，治疗后B细胞恢复以正常初始细胞为主，这能为免疫系统重置奠定基础。

来源：博吉生医药CEO 杨林

应用范围的拓展是体内CAR-T的另一大亮点。

罗永庆指出，体内CAR-T不仅为肿瘤（包括血液瘤及实体瘤）提供新型的肿瘤免疫疗法，更为难治性的自身免疫等慢性疾病的治疗提供良好的治疗选择。

去年2月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的GeorgSchett教授团队，在NEJM杂志上报道了15例自免患者（8例系统红斑狼疮、4例系统性硬化症和3例特发性炎性肌病）在接受CAR-T疗法后重获新生。

艾伯维押注的Capstan，公司旗下CPTX2309就专注于B细胞介导的自身免疫疾病，如狼疮和多发性硬化。

自免疾病的治疗核心在于清除致病性B细胞并重建免疫耐受，理论上，体内CAR-T疗法能够通过瞬时或可控的CAR表达，为自免疾病提供高效且安全的解决方案。

实现体内CAR递送面临严苛要求：必须精确靶向T细胞、实现高效基因转导并确保低毒性。这决定了体内CAR-T领域的角逐，本质上是递送技术的军备竞赛。

目前，体内CAR-T的主流技术策略分为两条：一个是基于慢病毒的技术体系，另一个是基于脂质纳米颗粒（LNP）的递送系统。

Short, Lauralie, et al.  Trends in Pharmacological Sciences (2024).

前者是利用经过改造的、能够特异性感染T细胞的慢病毒载体递送CAR基因；后者则是利用LNP包裹mRNA或DNA，并通过特定配体靶向递送至T细胞。

其中，慢病毒载体由于发展时间较久，并在已获批的传统CAR-T疗法中积累了较多CMC以及临床经验，进度较快。

目前第一梯队的几家国外公司（Interius、Umoja、EsoBiotec），均是慢病毒体系的玩家，已产生3个处于临床I期的产品，并与MNC达成了4个big deal。

孙敏敏指出：慢病毒载体的特点就是稳定转导，疗效与传统CAR-T相似，安全性上可能存在基于病毒的免疫毒性和插入的风险，为此易慕峰也针对性做了策略去减缓毒性，在成本上，随着慢病毒生产体系的“内卷”以及不断升级，预期成本可以降到数千元/剂。

当然，使用慢病毒载体也存在挑战。

目前大多数基于慢病毒体系的公司采用的是传统VSV-G的慢病毒，VSV-G具有泛嗜性，结合LDLR会引起正常细胞的泛感染。通过突变，VSV-G可以避免与正常细胞结合，但也影响了转导T细胞的功能，多数的VSV-G突变体有专利风险。

针对T细胞嗜性和激活，通过整合新型T细胞靶向模块，可以使慢病毒转导T细胞的功能恢复。如果没有激活，T细胞的效应功能比较弱。

此外，在慢病毒的稳定性方面，病毒颗粒容易被巨噬细胞吞噬，VSV-G假型的慢病毒载体更容易被中和抗体IgG、IgM和补体功能失活。

慢病毒路线之外，当下，基于LNP载体的体内CAR-T正加速发展，很多新入局这一赛道的公司普遍采用这一路线。

“最容易看到的第一印象是，慢病毒存在基因整合的风险，LNP最大的一个优势在于非基因整合风险。”杨林说道。

杨林粗略统计了2025ASGCT年会的部分摘要，其中一半都是基于LNP路线（10篇），5篇慢病毒、2篇纳米颗粒、1篇AAV，“说明大家都在采用不同的strategy尝试，但LNP多是不是就意味着LNP更有远景的？这需要客观来看”。

罗永庆直指技术核心：以mRNA平台为例，抗体耦联LNP的能力，T细胞的转染效率，AI赋能的mRNA序列设计，LNP的主动靶向递送能力，CMC放大优化都很重要。前期对产品的掌控力高，拥有全平台端到端的能力能极大地优化有效性与安全性，缩短开发时间，提高开发效率。

现阶段，LNP领域跑得最快的，以Capstan为代表之一，其抗CD19体内CAR-T细胞疗法CPTX2309已于6月正式开始I期临床试验，用于治疗B细胞介导的自身免疫疾病。

根据公司发表的论文，临床前实验结果显示，在啮齿类动物模型（人源化小鼠）和非人灵长类动物模型（食蟹猴）中，该公司专有的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）成功将CAR mRNA靶向递送到体内的CD8+T细胞，显示出对癌症和自身免疫疾病良好的治疗前景和安全性。

不过，杨林在现场也指出，要客观看待里面可能出现的问题，“它3剂量的给药，毒副作用明显高于2剂量的，也就是说，在小鼠实验中，存在剂量依赖，这是我们不太希望看到的现象”。

总结来看，Capstan最大的优势在于解决了肝靶向问题，显著降低肝脏脱靶递送，提升脾脏及T细胞特异性递送效率，“所有进行LNP路线的玩家第一步都要解决这个问题”。其次，CD8抗体靶向设计实现CD8+ T细胞选择性工程化，减少CD4+ T细胞激活相关风险。

不过，仍有很多问题仍需进一步优化，例如，多次给药面临免疫原性的挑战；对于需要维持长期药效持续性的适应症（例如肿瘤等），存在巨大挑战。

来源：博生吉医药CEO杨林

两条技术路线各有优劣势，杨林现场作了一个恰如其分的比喻，“LNP可能是先甜后苦，很多问题还没暴露，慢病毒可能是先苦后甜，一开始改造时很多挑战，但后续它的CMC体系非常成熟，临床上暴露的问题也很充分”。

MNC的布局，向来是行业发展的风向标。在体内CAR-T这片前沿热土，巨头们已悉数下场，以多元方式全力“卡位”。

艾伯维先是以14.4亿美元携手Umoja，6月更以21亿美元现金“豪娶”Capstan，将体内CAR-T的两大技术路线尽收囊中。

阿斯利康同样大手笔。5月，阿斯利康正式完成对EsoBiotec的收购，这笔交易总价值高达10亿美元，收购完成后，阿斯利康获得了其核心的工程纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台及4条在研管线。

EsoBiotec是一家进展较快的in-vivo细胞疗法企业，开发了核心技术平台ENaBL，能够通过高度靶向性慢病毒载体向特定免疫细胞（如T细胞）递送目的基因，且支持简单的静脉注射给药无需免疫细胞耗竭，极大地简化了治疗流程。

赛诺菲在2023年披露公司有三个体内CAR-T项目处于临床前开发阶段；安斯泰来在去年2月宣布与Kelonia达成合作以开发体内CAR-T，潜在交易总额超8.75亿美元；诺华也于同年11月，与Vyriad达成了开发体内CAR-T的战略合作。

除了摆在明面上的合作与收购，细翻赛道内明星公司的投资者，也能发现MNC的身影。

如今年刚走出“隐身模式”的Stylus Medicine，基于重组酶的新型基因编辑技术开发体内CAR-T，其8500万美元首轮融资的参投者包含了礼来、强生、RA Capital等知名机构。

至于艾伯维刚收入囊中的Capstan，创始团队成员集齐了“CAR-T之父”Carl June、“mRNA技术奠基人”Drew Weissman、“体内原位 CAR-T 技术发明人”Jonathan Epstein，堪称“天团阵容”。

“天团下场，巨头追逐”，早期Capstan1.65亿美元的种子和A轮融资，来源于诺华、辉瑞、拜耳、礼来、BMS等的投资。

收购、合作、投资——巨头正编织起一张多维的网，誓要在这重塑细胞治疗格局的“战略要塞”上，插上自己的旗帜。

纵观全局，体内CAR-T需求潜力如海，创新热情似火，然而，绝大多数管线仍处于临床前阶段，临床数据的星光尚显稀疏。

一切仍有待临床的庄严验证。

趋势如灯塔，方向已昭然。就像吕璐璐所言，“趋势和方向都是明确的，就看各家通过怎样的技术平台，真正去把它干出产品，解决一部分患者的痛点。”

罗永庆也指出：如何能顺利从临床前转向临床开发，提高开发效率就成为关键，这些与产品和技术平台有很大关系。

答案或许尚未完全显现，但一场细胞治疗领域的深刻嬗变，已然在寂静中积蓄着力量。

整体来看，体内CAR-T作为真正有望实现细胞治疗的“药物化”的前沿领域，是创新药发展的重要趋势和风口，代表着细胞治疗未来的战略方向，并将成为重塑行业格局的关键高地。

纵然技术尚在破晓前的幽谷穿行，前路挑战如嶙峋山石，但近年间骤然加速的脉动与蓄积的能量，已如地平线上渐染的金边，昭示着：这不再是一场纸上谈兵，而是一场即将喷薄而出的黎明。