当Dupixent冲向百亿,赛诺菲却开始忧虑“独木难支”


 

 

 

5月22日,赛诺菲公布了与再生元共同开发的重磅炸弹药物Dupixent(dupilumab)关于慢性阻塞性肺病(COPD)适应症的最新III期临床结果。

 

研究结果振奋了市场——迄今为止,Dupixent是首个也是唯一一款将COPD中重度恶化率降低30%的生物制品,阿斯利康和GSK都曾折戟而归。而在此之前,COPD已经十多年没有新的进展了。

 

根据估算,目前美国约有30万名患者患有无法控制的COPD,Dupixent若成功在该领域获批,或将能占有该市场30%的份额。换言之,仅在美国,Dupixent就能产生近25亿美元的销售额。

 

Dupixent在2022年,为赛诺菲创造了90亿美元收入。年初的收入指引中,赛诺菲给2023年Dupixent定下的目标收入是108亿美元。

 

然而Dupixent欣欣向荣的背后,赛诺菲有自己的担忧:糖尿病领域内,赛诺菲与诺和诺德的竞争不断升级——根据IIIa期OASIS 1研究,口服司美格鲁肽(50mg)的受试者在68周后体重减轻了17.4%,而安慰剂只实现了1.8%的减重;在肿瘤领域,继去年“基石药物”二代SERD Amcenestrant失败之后,其肿瘤管线目前仍未看到太大突破……

 

当被蚕食到免疫领域,赛诺菲也不得不面对Dupixent后继无人的现状。然而,产品断层的鸿沟究竟有多大?赛诺菲又能做出何种努力?

 

 

 

1

当COPD穷途末路

 

COPD是一种以气流受限为特点的常见呼吸系统疾病,具有患病率高、致残致死率高、病程及治疗周期长、急性加重期住院率高等特征。目前,现有治疗手段还不能治愈COPD,患者个人与社会因此负担沉重。

 

根据Frost&Sullivan统计,2020年全球COPD患病人数已达到4.7亿人左右。而随着老龄化程度加剧,以及人们健康意识的提升和COPD早期诊断与治疗的介入,未来几十年内,COPD患病人数还将持续增长,其市场规模也会进一步扩大——预计全球COPD市场规模将由2022年的175亿美元增长至2030年的256亿美元。

 

全球及中国COPD患病人数(怡和嘉业招股书)

 

目前,COPD尚无特异性治疗方法,治疗主要集中于改善气流受限。COPD稳定期时一般较少使用药物干预,但在急性发作期,临床上广泛使用抗生素、吸入糖皮质激素、支气管舒张剂(包括β2受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物)等药物以缓解症状。

 

然而这些治疗手段所带来的负面影响,令人难以忽视——比如频繁使用吸入性皮质类固醇会导致骨质疏松、免疫抑制和感染概率增加,尤其是感染还会诱使COPD复发;支气管舒张剂,如临床常用的抗胆碱药和β2受体激动剂等,会产生包括心率紊乱、影响视力、尿潴留、代谢紊乱等副作用。

 

COPD产品销售额(医药魔方)

 

有时候的确毫无选择。在以化药为主导COPD领域中,已经有10多年没有任何新疗法获批。不过随着近代的分子生物学发展,靶向药研发也正在COPD中兴起。

 

但“改变游戏规则”谈何容易,生物制剂,历来在COPD上举步维艰。

 

阿斯利康的抗炎药Fasenra,是从日本药企协和麒麟(Kyowa Kirin)全资子公司BioWa授权获得。2018年,Fasenra的III期GALATHEA研究并未达到COPD适应症的主要临床终点,但阿斯利康寄希望于同期其他未揭晓结果的试验,可惜,随后的TERRANOVA试验结果并没有带来“惊喜”。

 

不过,失败也有失败的经验积累。阿斯利康对上述两项研究二次分析,试图找出能获益Fasenra的COPD亚群患者。基于研究结果,2019年阿斯利康启动了III期RESOLUTE试验,预计将于2023年下半年完成。

 

同在2018年,GSK的IL-5单抗Nucala也未幸免遇难。根据CRL,FDA质疑该药物对急性加重COPD患者的疗效,要求GSK补充更多的临床数据。生物制剂,究竟能否攀上COPD顶峰,这是一个问题。

 

 

 

2

赛诺菲的冒险一举

 

Dupixent是一种完全人源化的单抗,可抑制IL-4和IL-13通路信号传导,侧重于具有2型炎症的患者治疗。该药于2017年首次获批,用于治疗特应性皮炎,之后相继获得哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、结节性痒疹和嗜酸性食管炎等适应症批准。

 

2型炎症可能会进一步恶化COPD病情。正是基于这种考虑,在COPD的III期试验中,赛诺菲精准选择了相关亚群患者:血嗜酸性粒细胞计数≥300细胞/µl,接受过标准三联疗法后出现急性加重风险的COPD患者。

 

早在今年3月,赛诺菲就敲定Dupixent成功的基调,但详细数据直到近日才在《新英格兰医学杂志》正式发表。业界翘首以盼,这款药物背负着打破COPD生物制品“零”的记录的期待。

 

在所披露的关键试验BOREAS研究中,Dupixent达到了所有主要和次要临床终点。具体来说,接受Dupixent(n=468)的患者与接受安慰剂(n=471)治疗的患者相比:

 

● 52周内中度或重度急性COPD加重的发生率降低30%(p<0.001),达到试验的主要终点;

● 12周时,患者肺功能比基线改善了160mL,而安慰剂组改善77mL(p<0.001),获益持续到第52周(p=0.0003)(这两个都是关键的次要终点)

● 在治疗52周时,健康相关生活质量(QoL)评分自基线改善了9.7点,而安慰剂组只改善了6.4点(p=0.002)

● 52周时,呼吸道症状严重程度程度较基线降低2.7分,而安慰剂组只降低1.6分(p=0.001)

 

关于安全性,Dupixent与之前表现无异。BOREAS研究中,Dupixent和安慰剂的不良事件总体发生率分别为77%和76%。

 

此外,Dupixent的开发速度也很高效——相比标准临床开发时间缩短数年之多。根据赛诺菲全球研发主管Dietmar Berger所说,当Dupixent证明能够减少2型炎症后,研发人员采取了“大胆的方法”,即直接进入COPD的III期试验。

 

对于奔赴成功的彼岸,赛诺菲已经迫不及待。联合再生元,赛诺菲启动了第二项COPD III期试验,预计结果将于2024年读出。如果能获得积极结果,那么几乎可以说,Dupixent拿下COPD适应症举目在即。

 

 

 

3

向前冲!免疫管线

 

疫苗业务是赛诺菲的传统领域之一,赛诺菲在早在2018年就开始推动mRNA疫苗研发与生产,然而由于产品研发进程缓慢,并没有赶上新冠疫苗短暂的红利期。

 

此外,凭借长效胰岛素Lantus(甘精胰岛素),赛诺菲与诺和诺德、礼来三方割据糖尿病市场。然而伴随着GLP-1等新型靶点开发,赛诺菲在糖尿病战场上被一点点挤到边缘。

 

传统领域的阵地失守,带来的打击沉重。摆在赛诺菲面前的,是严苛现状——管线缺乏重磅产品支撑,营收增速疲软。事已至此,这家巨头企业不得不“冒险”改变既有航线。

 

赛诺菲首席执行官Paul Hudson成为“操刀人”。在2019年就职初,他就开始着手弱化糖尿病领域以及心血管领域药物的开发,转而加大对癌症和免疫学等领域新药的押注。

 

Dupixent这块“金字招牌”,仅单个药物就为公司贡献了近1/4的销售收入。再接再厉,赛诺菲不断壮大自己的免疫学管线。根据Paul Hudson所说,如今,赛诺菲95%的产品线都是由潜在的first-in-class或者best-in-class药物组成,并且75%的产品都是生物制剂。

 

 

呼吸系统生物制剂中,Dupixent市场占比最高(赛诺菲)

 

所谓的成功,就是重复做“关键的事情”。而互联网时代带来给人的观念改变之一,即是成功模版可以复制。这句话放在制药业或许只有一半对,但赛诺菲正在将Dupixent的研发思路迁移到更多产品上——通过“免疫节点”而改变疾病进程。

 

例子之一,赛诺菲与再生元正在共同开发itepekimab。这是一种 IL-33抗体,用来与Dupixent联用,测试治疗COPD患者的效果。试验正在进行中,预计将在2025年读数。

 

与此同时,赛诺菲还在2023年美国胸科学会(ATS)年会上展示了SAR443765的早期临床数据。这是一种针对TSLP和IL-13(免疫反应中的两个关键细胞因子)的双抗,在一项关键的哮喘测量中,SAR443765展现出更好的疗效。

 

今年下半年,还可以期待一款口服TNF抑制剂的临床数据披露。赛诺菲透露,如果数据结果积极,那么就将有可能针对一系列适应症而同时开展多项研究。

 

赛诺菲在寻求一种“新稳态”。但究竟这家“法国的骄傲”能否实现它的目标——在2030年之前将3-5种数十亿美元销售潜力的药物推向市场?唯有时间能验证。

 

未来产品时间轴(赛诺菲)

 

参考资料:
1.Emboldened by Dupixent COPD win, Sanofi execs pitch leading immunology's next era;Endpoints
 

2.Phase III Results Prime Dupixent as First Potential Biologic Approval for COPD; Biospace

 

3.New analysis of Fasenra Phase III GALATHEA and TERRANOVA COPD trials identifies factors associated with exacerbation rate reductions;AZ官网

 

4.美国FDA正式拒绝葛兰素史克的Nucala治疗COPD的申请;梅斯医学

 

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