被FDA抛弃的百亿市值Biotech:成也PARPi,败也PARPi


 

 

 

一年时间,对于开发新药的长跑而言太过短暂,却足以令身处买方市场的创业者们大起大落。当2023 ASCO年会如期而至,Clovis首席执行官Patrick Mahaffy或许会想起一年前的情景。

 

那次会议上,Mahaffy不遗余力地为Rubraca辩护,后者拟申报治疗卵巢癌的新适应症面临着FDA质疑。采访中,Mahaffy强调,Rubraca开展的III期研究ATHENA-MONO数据没有任何值得担忧的问题。这种势在必得,还可追溯到2019年初。

 

作为一度与Clovis相提并论的Biotech,Tesaro彼时刚被GSK以51亿美元收购。Mahaffy公开回应,Clovis欢迎任何“橄榄枝”以共同开发Rubraca,问题是没人站出来。言外之意,倒有些埋怨行业“不识货”。

 

但正是这款看似颇具潜力的PARPi,之后几年里将Clovis的命运牢牢捆绑。随着市场开拓缓慢,适应症被撤回,Clovis最终走向破产的结局。

 

Clovis未尝没做挣扎。只不过,申请破产的6个月后,FDA将微弱的希望之火吹灭。根据SEC披露的最新文件,FDA已在5月26日向Clovis发出CRL。简言之,批准晚期卵巢癌患者的一线维持治疗这项新适应症前,FDA仍想看到更多数据。

 

然而,此时Clovis的资产仅有3.19亿美元,债务却高达7.54亿美元,手头7500万美元的贷款,聊以应付破产程序期间的运营开支。Clovis时代的落幕了,其他Biotech会好吗?

 

 

 
1

有效但“不成熟”的数据

 

晚期卵巢癌患者的一线维持治疗,曾被视作Clovis唯一商业化产品的反击跳,拟定目标审评日期原本在今年6月25日。眼下看来,这个节点已无甚意义,但一年前,市场尚抱有信心。

 

2022年3月,Clovis对外宣布,ATHENA-MONO单一疗法组的积极顶线数据表明,作为维持治疗的Rubraca达到主要终点,显著改善无进展生存期(PFS)

 

ATHENA-MONO共纳入538名患者,并进行随机分组。与安慰剂相比,Rubraca单药治疗将所有患者的疾病进展或死亡风险降低了48%,且无需考虑肿瘤生物标志物状态。接受Rubraca治疗的患者在20.2个月内没有出现疾病进展,而使用安慰剂人群则为9.2个月。

 

一项探索性的亚组分析中,Rubraca使同源重组缺陷(HRD)阴性患者的风险降低35%。那些服用Rubraca的病人没有病情进展的中位时间为12.1个月,安慰剂组为9.1个月。

 

 

ATHENA-MONO研究中HRD阴性患者PFS

 

 

单论这些数据,Rubraca与背靠MNC的PARPi放一起也有一战之力。

 

首先,Rubraca比阿斯利康推出的Lynparza更有优势,后者已被FDA批准用作一线维持性卵巢癌治疗,但仅限于HRD患者。

 

而同GSK的Zejula相较,Rubraca也显得更胜一筹。根据III期试验结果,Zejula把疾病进展或死亡风险在整体人群中降低38%,在HRD阴性患者中降低了32%——都不及ATHENA-MONO的数据。

 

虽然上述交叉试验比较因未能顾及更多控制变量而有失偏颇,市场仍愿意为此买单。消息公布后,Clovis的股价一度上涨超过50%。

 

基于该结果,Clovis去年第二季度向FDA提交一份补充性新药申请,用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。可是,FDA却要求更多的数据,尤其涉及总生存(OS)信号方面。FDA认为,Rubraca和安慰剂的死亡风险大致相同,“数据仍然不成熟”,计算总生存率所需的死亡人数只发生了25%,而FDA设置的标准线是50%。

 

2022 ASCO年会上,Mahaffy透露,收集这些额外的数据可能还需要2年。并且,他援引2017年FDA肿瘤科主任Richard Pazdur参与撰写的关于卵巢癌临床试验终点的白皮书称,“OS以外的终点……可以被用来进行监管决策”。

 

考虑到患者会继续接受影响生存期的多种后期治疗,一线治疗中的药物很难显示出生存获益。这意味着, 即使Clovis等待了2年,可能仍无法得到一个明确的OS数据。

 

大概部分出于上述因素,Clovis不顾FDA的警告,提交了新适应症的注册申请。可惜,Clovis的故事终究并没有迎来华丽的转折。

 

 

 
2

年销售峰值仅1.64亿美元

 

如果要论上市速度,Rubraca并不逊色多少。

 

2014年Lynparza上市,领跑全球PARPi市场。该项批准被FDA称赞为卵巢癌新型药物中首款迈向“靶向、个性化”的里程碑。2年后,作为一家体量不算大的Biotech,Clovis凭借加速批准,为Rubraca拿下“第二款PARPi”之名。

 

Rubraca的问世,可谓Clovis股价第二波攀升起点。

 

此前,Clovis靠着Rociletinib(CO-1686)这款引进的第三代EGFRi,一度与阿斯利康的奥希替尼(AZD9291)打得不可开交。二者的开发进度和试验数据十分接近,这一时期的Clovis市值首次突破百亿美元,直到2015年,FDA对奥希替尼放行却质疑Rociletinib的数据,Clovis股价转而回落。

 

面对难以挽救的局面,Clovis从日后同被并称为“PARPi双子星”的Tesaro身上看到转机。彼时,Tesaro公布Niraparib惊人的III期数据,Rubraca虽处于II期临床,却也令Clovis股价获得近20%的涨幅。

 

Clovis迅速将重心转移到从外部引进的Rubraca上,并同样对标阿斯利康开发的Lynparza,市值再度突破百亿美元。

 

从单药维持治疗复发性卵巢癌,到单药治疗携带BRCA突变卵巢癌、转移性去势抵抗性前列腺癌,Clovis以大约每2年新增一项适应症的速度,推进Rubraca的市场开发。不过相较有MNC傍身的PARPi,Rubraca放量并不顺利。

 

纵使采取类似扩张策略,Lynparza的一骑绝尘让Rubraca难以望其项背。2015年至2017年,Lynparza分别卖出0.94亿美元、2.18亿美元和2.97亿美元。顶着“第二款”名头的Rubraca,并未给Lynparza造成实质打击,诸如GSK买来的Zejula这些后来者们向上突围,连带把Rubraca的份额一再挤压。

 

 

三款PARPi销售额对比

 

 

反观Rubraca,其销售额自2019年开始就增长乏力,2020年迎来1.64亿美元峰值后快速下降。Clovis将之归结为大流行的影响,可Lynparza去年的销售额仍在26亿美元以上。

 

Clovis的真正挑战是,Rubraca不但未能提高原有市场的渗透率,还丢掉了本就为数不多的获批适应症。2022年,先是EMA启动对Rubraca作为BRCA突变卵巢癌的三线治疗药物的审查,CHMP建议限制Rubraca的使用;后有FDA撤下该药在美国获批的同一适应症,并要求Rubraca作为复发性卵巢癌的二线维持治疗适应症仅限于tBRCA突变患者。

 

在此背景下,Clovis把希望寄托到ATHENA-MONO,将Rubraca带向晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。但是,FDA不放行,Clovis居高不下的研发成本和销售费用,就只能加速其自身财务状况的恶性循环。

 

2022年下半年,左支右绌的Clovis走向“资本寒冬”中不少Biotech都走过的道路,裁员、卖身、贷款,最终无奈申请破产。

 

尚未获批的靶向成纤维细胞活化蛋白放射治疗候选药物FAP-2286,被诺华以5000万美元预付款捡漏,尽管取得一些开发和监管里程碑、销售里程碑后,诺华还需支付数亿美元。而仅有的商业化产品Rubraca,也在今年4月作价1.35亿美元,出售给Pharma& Schweiz GmbH。

 

 

 
3

PARPi与Biotech的“原罪”

 

上世纪90年代,发表在Science的研究提出,从果蝇中观察到的“合成致死”理念可用作抗癌药物开发。PARPi便是首个被成药验证的“合成致死”药物类型。

 

靶向PARP的理由在于,细胞每天都因受各种刺激产生大量DNA损伤,PARP则对关键的DNA受损进行修复。只抑制PARP并不会扰乱修复过程,因为人体还存在另一套修复工具BRCA1/2。科学家发现,一些肿瘤细胞发生BRCA1/2突变,此时PARPi的介入就会造成肿瘤细胞死亡。

 

PARPi给卵巢癌治疗带来历史性的突破,并逐渐开辟出新的赛道可能。2014年Lynparza问世至今,全球获批的PARPi共计6款,市场规模朝着30亿美元以上持续增长。

 

不过,PARPi被热捧的背后,也存在着愈发难以忽视的安全性问题。

 

Rubraca申请的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗受挫,一个很重要的原因,就是该药在ARIEL4中表现出的副作用。ARIEL4是Rubraca获批BRCA突变卵巢癌三线治疗适应症的上市后研究,数据显示,该药与31.3%的死亡风险增加有关。这令FDA考虑取消该批准。

 

其实不止Rubraca,2022年,Lynparza、Zejula等PARPi由于潜在增加死亡风险的可能性,在FDA审查下,都被先后撤回放行的卵巢癌相关适应症。

 

研究指出,上述毒性问题部分与市面PARPi的选择性有关。已有大量报道证实,由于人体内一些正常细胞也经常处于快速增殖状态,不可避免出现DNA损伤,PARPi给药会出现血液毒性。另外,使用化疗药物后经常导致DNA损伤,再与PARPi联合,便可能导致血液毒性的叠加。

 

选择更精准的靶点,例如开发PARP1高选择性的药物,避免抑制PARP2,或许能避免现有药物的贫血毒性。但此类假设,大概与捉襟见肘的Biotech无缘。

 

当资本市场从一个盲目乐观的极端向另一个过度谨慎的极端偏移,MNC固然可以靠着家大业大、左右挪腾的优势或全身而退、或弃车保帅,但范围受限的Biotech,却难以再单凭“高风险换取高回报”的故事吸金续命。破产于Clovis而言或许是结束,但对一众Biotech来说,可能只是个开始。

 

雪上加霜的是,除去资金上的筹措难题,监管端在某些方面对Biotech似乎也不甚友好。近期,Pink Sheet的一篇文章揭示,制药公司的规模越大,它们的NDA和BLA就越容易被通过。

 

 

2021至2023年4月FDA对各体量公司NDA/BLA决定占比

 

 

根据分析,从2021年到今年4月,FDA对近200份NDA和BLA的决定中,大型公司获批率高达78%,中小型公司只有60%获得批准。与此相对,大型公司收到CRL的比例为20%,中小型公司的占比却达到31%。

 

如今,FDA正在经历着新一轮改革,试图采用趋严标准,以回应30余年来加速批准制度积攒的沉疴。如果MNC都难以再借助“捷径”抢先占领市场,那么Biotech或许就更不易被FDA所信任。

 

Tesaro的PARPi虽然比Rubraca晚了数月获批,商业化表现却颇为不俗。2017年到2018年,Zejula分别创收1.09亿美元、2.6亿美元。尽管如此,Tesaro还是选择“寄人篱下”。这是先见之明抑或无心插柳不重要,重要的是,Tesaro和Zejula都以某种方式活了下来。

 

5年过去,同属昔日“PARPi双子星”,沦落至破产、变卖寥寥家当的Clovis,会不会想起它冲刺百亿美元市值后全身而退的另一种可能?

 

参考文献:
1.FDA rejects Clovis' long-shot bid for approval of Rubraca;Fierce Pharma
 

2.卖药不如卖公司:Tesaro与Clovis的云泥殊路;美股滚雪球

 

3.鏖战PARP抑制剂:辉瑞、阿斯利康等被撤回与待开拓的;同写意

 

4.合成致死的引领者----PARP1/2抑制剂分析及发展方向?;苔纹

 

5.FDA Complete Response Letter Rates Vary With Sponsor Size;Pink Sheet

 

6.15天撤市的首款BCMA ADC,拯救不了FDA与加速批准;同写意

 

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