iPS商业化，体内疗法进入“治理时代”
更新时间：
2026-02-21 15:38
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2月19日，日本厚生劳动省专家委员会通过了两款诱导多能干细胞（iPS细胞）再生医疗产品的生产销售申请。
一款是由大阪大学衍生公司Cuorips开发的“心肌片”ReHeart，用于治疗严重心力衰竭；另一款是由住友制药与Racthera联合开发的Amchepry，用于治疗帕金森病。这两款产品有望成为全球首批实现商业化的iPS细胞衍生治疗药物。
审批采用了日本特有的“有条件及限时批准制度”，企业在产品获批后仍需在最长七年内持续收集疗效与安全性数据。
ReHeart的治疗思路是将iPS细胞诱导分化为心肌细胞，制备成细胞薄片，通过外科手术贴附于患者心脏表面。其作用机制并非直接替代坏死的心肌组织，而是通过促进局部新生血管形成、改善心肌微循环环境，增强心脏自身的收缩功能。
Amchepry则是将iPS细胞分化为多巴胺神经前体细胞，注射至患者脑内，以恢复多巴胺能神经功能。京都大学的临床研究显示，接受治疗的患者运动功能障碍获得显著改善。
这两款产品的获批，意味着iPS技术完成了从基础研究到临床转化、再到商业化应用的关键跨越。但这类“活的药物”进入人体后如何运转，正在引发更深入的思考。
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体外思维的惯性
过去几年，随着体内细胞与基因疗法兴起，业界习惯将其与成熟的体外疗法进行类比。这种思维方式的逻辑是：既然体外CAR-T疗法凭借严格的生产过程控制取得成功，体内疗法无非更换了递送载体，发展路径应该相似。
但这个类比正在显现局限性。
体外疗法的核心在于，细胞在体外经过筛选、扩增、质检，不确定性在进入患者前已被尽量消除。在血液肿瘤这类相对可控的低熵环境中，这套方法确实有效。然而当疗法进入体内，细胞面对的再也不是培养皿，而是一个充满异质性、反馈回路和状态转换的生命系统。
当ReHeart的心肌片贴附到衰竭心脏表面，当Amchepry的多巴胺神经元注射进震颤的大脑，这些细胞会感知局部微环境、响应生理信号、与宿主组织发生复杂互动。它们不再是“被操作”的对象，而是主动参与调节的“操作者”。
ReHeart的作用机制恰好说明这一点：它并不直接执行收缩功能，而是通过感知缺血环境、分泌修复信号、调动宿主自身再生潜能来发挥作用。
Amchepry面临的问题则更为复杂。植入的多巴胺神经元如何在正确时间、正确位置、以正确强度释放多巴胺？这已不是执行问题，而是决策问题。
体内治疗系统面临的环境具有几个根本特征：空间异质性（肿瘤微环境、组织梯度各不相同）；时间变异性（疾病进展、免疫激活持续变化）；细胞状态依赖性（耗竭、激活阈值不断变化）；许多过程的不可逆性（一旦进入某些轨迹，逆转代价极高）。
在这样的环境中，核心问题不再是“干预能否被精确执行”，而是“干预应否发生、何时发生、在什么条件下发生”。这已从执行问题转变为决策架构问题。
观察近年来体内CAR-T和基因疗法的临床结果，可以发现一种反复出现的模式：初步生物活性显现，部分疗效达成，随后出现非预期毒性、持久性丧失或疾病复发，最终系统稳定在次优状态。
这些结果通常被归因于载体效能不足、效力不够强、靶点选择不当。但在许多情况下，这些解释描述了“什么”出了问题，却未能阐明系统“为什么会这样出问题”。
在体外系统中，防护机制是内嵌的，生产关卡、放行标准、过程控制共同构成约束。而在体内系统中，这些约束基本消失。当细胞的激活、扩增、分化在没有充分感知和许可的情况下发生时，疗法可能会将生物系统推入一条早期看似光明、后期却难以退出的轨道。
免疫激活过度导致毒性、攻击肿瘤导致自身耗竭，这些都不是执行质量的问题，而是“何时行动”的逻辑决策问题。
面对失败，常见应对是增加能力：更高剂量、更强效载体、额外基因修饰。这些手段可能提高短期疗效，但也常放大长期不稳定性。
如果缺乏感知生物状态的机制、缺乏干预的许可逻辑、缺乏稳定结果的措施，更强大的工具只会推动系统更快运行，有时陷入更复杂困境。在高熵环境中，能力若不加以约束，反而会增加系统性风险。
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从模态比较到架构设计
业内经常围绕“病毒or非病毒、体外or体内、单次or多次给药”进行争论。但这些争论可能绕过了真正的问题。核心不在于哪种模态更优越，而在于治疗系统是否被设计为能够管理随时间变化的生物状态转换。
这需要从“工具思维”转向“架构思维”，将感知、决策、协同、稳定作为设计的核心要素。当疗法被设计为受治理的系统而非孤立干预时，设计重点会发生偏移。
状态感知成为前提，细胞不仅需要识别靶点，还需要感知生物环境是否就绪、周围状况如何；行动需要许可而非自动，干预不应由单一静态输入触发，而应在条件允许时发生；时机是需要管理的变量，行动时间点可能与行动本身同等重要；稳定是明确目标，不仅是诱导变化，更是引导系统走向能够持久维持的健康状态。
日本的“有条件及限时批准制度”从监管层面承认了这一复杂性。七年的数据收集期意味着无法在体外完全预测细胞在体内的长期行为，不确定性并未消失，只是从生产端转移到了临床随访端。
回看日本获批的两款产品，其设计逻辑中已包含“治理思维”的某些要素。
ReHeart没有选择直接替代心肌细胞，而是通过促进血管新生改善微环境，这意味着细胞行为受到局部环境调控，而非完全按预设程序执行。
Amchepry的多巴胺神经元需要与宿主神经环路整合，接受上游神经元的支配，这本质上是在构建一个决策框架，使细胞输出受生理需求约束。
但要真正实现“治理”层面的设计，还需要进一步推进，状态感知应成为细胞疗法的标配能力。未来的iPS细胞不仅需要表达治疗性分子，还需要具备感知炎症水平、缺氧程度、神经活动模式的能力。
细胞的增殖、分化、分泌应受到环境信号的许可，而非预设程序的自动执行。在帕金森病治疗中，多巴胺释放的时机可能比释放总量更能决定运动功能改善程度。植入细胞不仅要发挥功能，还要与宿主系统达成能够持久共存的协定，避免陷入耗竭或异常转化的轨道。
对开发团队而言，这些思考可以转化为具体操作调整：临床前研究不仅需要回答“构建体是否有效”，还需要回答“什么条件下它不应被激活”。转化医学阶段不仅需要评估早期信号的强弱，还需要判断这是否指向可持续的轨迹。临床解读需要区分“早期成功”与“轨迹对齐”。项目复盘时，有些失败是执行问题，有些则是架构问题。
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