浑水做空 vs 诺华做多:数十亿美元IgA肾病市场的争夺战


 

 

被浑水公司做空不到一个月,Chinook Therapeutics迎来自己的“重生”时刻。

 

6月12日,诺华宣布以高达35亿美元的价格收购Chinook。伴随这则消息的,是Chinook股价在二级市场一天内暴涨58%,创2015年以来最大单日涨幅。而在浑水公司发布第一份做空报告时,Chinook的股价一天内下跌了18%。

 

路透社称,Chinook被收购当日,包括浑水公司在内的Chinook做空者,遭受了5800万美元的账面损失。

 

与浑水公司的下注不同,诺华选择将筹码放在了Atrasentan等Chinook主要产品将获得成功的那一边。诺华表示,这场交易将补充其现有管线,并扩大自身肾脏产品组合。

 

作为一家专注于肾病精准药物发现、开发和商业化的生物医药公司,Chinook拥有两款针对免疫球蛋白A(IgA)肾病的临床后期产品:Atrasentan和Zigakibart。

 

进度较快的是Atrasentan,这是一种口服内皮素A(ETA)受体的选择性拮抗剂,具有抗炎和抗纤维化作用,可减少蛋白尿并保护肾功能,拟用于治疗IgA肾病和蛋白尿性肾小球疾病。目前,Atrasentan正在进行临床III期ALIGN研究,主要终点是蛋白尿的变化。

 

另一款Zigakibart(BION-1301)是一种抗APRIL单克隆抗体,APRIL在IgA肾病中升高并与不良预后相关,Zigakibart旨在阻断APRIL与BCMA和TACI受体的结合。目前,该药正在进行临床I/II期研究,预计将于今年进入后期临床试验。

 

并入诺华管线,对于这两款IgA肾病新药并非首次易主。Atrasentan此前的开发者艾伯维,曾因肾脏事件发生率低于预期难以验证试验假设的原因,提前终止该药治疗糖尿病肾病的III期试验,Chinook于2020年从艾伯维处获得许可;而最初由Aduro Biotech开发的Zigakibart,同样是在2020年被Chinook并购后收入囊中。

 

这或许暗示了浑水公司的做空并非空穴来风。Chinook背后的IgA肾病治疗市场,会否真的是一块“奶与蜜”之地?诺华此次下注,赢面又有多大?

 

 
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患者人数近千万,获批药物仅数款

收购Chinook之前,诺华已在肾病领域有所布局,旗下口服补体系统调节因子B靶向抑制剂Iptacopan也被赋予厚望。

 

Iptacopan可通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环,减少尿液中的蛋白质(蛋白尿)。该药针对IgA肾病的适应症已进入III期临床阶段,预计今年会公布相关数据。此前,EMA已授予Iptacopan治疗IgA肾病的孤儿药资格认定。

 

一项跨国研究的系统回顾表明,IgA肾病全球总体人口发病率至少为2.5/10万,并且,发病人群呈现较大地域差异。2022年,东吴证券发布的研报推测,美国IgA肾病患者人数在6.3万至27.3万不等,而中国患者人数最高突破290万。

 

弗若斯特沙利文的报告亦称,2030年全球IgA肾病患者总数或将达到1020万人。尽管市场庞大,关于IgA肾病的创新获批疗法并不多。

 

全球首个IgA肾病靶向治疗药物,是来自Calliditas Therapeutics的Nefecon(布地奈德迟释胶囊)该药于2021年12月获得FDA批准,用于降低患有进展风险的原发性IgA成人肾病患者蛋白尿的治疗。

 

Nefecon是一种专利口服制剂,活性成分为布地奈德,能够靶向释放,将药物递送到下小肠的Peyer结区域。Nefecon采用了TARGIT技术,该技术能够使活性物质经过胃肠时不被吸收,仅在到达回肠时才释放。

 

此外,Calliditas完成的一项大型IIb期试验显示,Nefecon具有非常低的生物利用度,即在到达体循环之前,大约90%的物质在肝脏中失活。这说明,高浓度可以在需要时局部应用,但全身暴露和副作用非常有限。

 

值得一提的是,云顶新耀在2019年与Calliditas达成合作,拥有Nefecon在大中华地区的开发和商业化独家权利。2020年12月,Nefecon被CDE认定为突破性治疗品种。2022年7月,Nefecon在欧盟获有条件批准上市,用于治疗患有原发性免疫球蛋白肾病的成人患者。

 

而首个IgA肾病非免疫抑制疗法为Sparsentan,由Travere Therapeutics开发,在今年2月获得FDA加速批准。EMA已于去年8月受理该药的上市申请,预计今年下半年公布审批结果。

 

Sparsentan属于一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA),可靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路,有利于保护肾小球足细胞,防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。该药在美国和欧盟都获得治疗IgA肾病的孤儿药资格认定,并在美国获得优先审评资格。

 

 

不过,Sparsentan的标签带有关于肝毒性和胚胎-胎儿毒性的黑框警告,因此,该药物只能通过处方者、患者和药房必须注册的受限项目获得。

 

与Chinook的资产类似,Sparsentan也并非Travere的原研产品,而是在2012年从Ligand Pharmaceuticals引进。2021年9月,Travere与CSL旗下的Vifor Pharma达成许可协议,又将Sparsentan在欧洲、澳大利亚和新西兰的独家商业化权利授权给后者。

 

除了此次被诺华相中的Atrasentan和Zigakibart这两个潜在产品外,还有几款在研产品受到了关注。

 

 Vera Therapeutics于今年1月3日宣布,其在研的阿塞西普在IgA肾病患者中开展的IIb期临床试验达到主要终点。探索性终点分析结果显示,阿塞西普组的估计肾小球滤过率(eGFR)在24周内保持稳定,且Gd-IgA1降低。该药是靶向BLyS和ARPIL的重组融合蛋白,Vera计划今年推进相关临床III期研究。

 

● 荣昌生物自主研发的泰它西普(RC18)也已于今年2月启动III期临床,用于治疗原发性IgA肾病患者。泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白,向B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)。2021年3月,泰它西普在国内获批上市,用于治疗系统性红斑狼疮。

 

● Narsoplimab是Omeros在研的一款IgA肾病新药,是第一款以MASP-2为靶点的适用于IgA肾病的新药,其靶向针对补体系统上的效应酶MASP2蛋白,旨在从源头上阻断IgA肾病补体活化导致的肾损伤。该药已向FDA递交了首个适应症的上市申请。2022年3月,Narsoplimab在中国获批临床,拟定适应症为IgA肾病。

 

 
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诺华欲抢滩,补体抑制剂蓄势待发

援引弗若斯特沙利文的数据,全球IgA肾病治疗药物市场保持快速增长,预计从2020年的5.67亿美元增至2025年的11.96亿美元,2020年至2025年复合年增长率达16.1%。

 

但现实的另一面,作为世界范围内最常见的原发性肾小球疾病,lgA肾病因其发病机制不明,很长一段时间内,都面临着无药可用的困境。这从某种程度或许可以解释,相较于从头自研,为何为数不多的IgA肾病新药,在不同MNC和Biotech之间频频易手。

 

对于lgA肾病的发病机制,业界比较公认的是“四重打击”学说,即关键起始因素是Gd-lgA1分子的产生(第一重打击),进而识别Gd-lgA1的lgG或lgA自身免疫抗体产生(第二重打击),随着循环免疫复合物的不断形成(第三重打击),免疫复合物最终沉积膜区,诱发免疫反应,引起肾小球损伤(第四重打击)

 

图源:东吴证券研报

 

也有学者认为,IgA肾病并不完全具备自身免疫性疾病的特征,部分临床试验表明,免疫抑制治疗无效,因此IgA肾病更可能是炎症性疾病。

 

除了发病机制的争议外,IgA肾病还有其他的诊断难题,具体包括临床表现多样、病理改变不一、治疗反应各异等。此外,其移植后复发率和移植肾功能异常概率比较高。

 

多年来,IgA肾病公认的首选应对方案为强化降压治疗(最大耐受剂量的ACEI/ARB)。直到达格列净为代表的“列净”类降糖药出现,才终于给这一领域提供新的治疗选择。随着越来越多研究探索深入,如今IgA肾病领域焕发出新希望。其中,补体抑制剂逐渐成为治疗高风险IgA肾病患者的研究热点。

 

补体是补足免疫系统对病原体及异常细胞杀伤能力的一套系统,它广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的蛋白质组成,是人体的重要防御线。简单来说,补体的反应越激烈,肾炎就越重,消耗掉的补体越多,可导致血液里的补体减少。四重打击学说提示,补体激活贯穿于IgA肾病发生发展的全过程。

 

从路径上说,补体通过级联酶促反应被激活,涉及经典途径、凝集素途径和替代途径。在凝集素途径中,当甘露糖结合凝集素(MBL)与病原体表面的糖结构结合,与之相连的MASP-1和MASP-2相继激活,后者通过溶细胞效应发挥生理和病理作用。

 

换言之,MASP-2是补体系统的凝集素信号通路的效应酶,能够激活补体系统,介导多种炎性疾病或罕见病的发展进程。抑制MASP-2的功能,阻断凝集素通路无疑是治疗相关疾病的理想策略。

 

该靶点的代表者为上文提到的Narsoplimab。此外,本土药企康诺亚的CM338也是以MASP-2为靶点的单克隆抗体。

 

根据康诺亚披露的信息,CM338活性是Narsoplimab的10-50倍,并对肾组织C3、C4、IgA沉积有良好的抑制作用。该药目前已获批lgA肾病适应症临床试验许可,是国内首个进入临床的国产抗MASP-2单克隆抗体药物。

 

可要论速度,治疗IgA肾病的补体这类新型靶向药中“黑马”,是来自诺华的Iptacopan。因其II期试验结果中降低蛋白尿、延缓肾功能效果显著,行业对其成为首个治疗IgA肾病的补体抑制剂寄予厚望。

 

当然,也有其他竞品试图从中分一杯羹。比如粘膜免疫系统的调节治疗,通过抑制局部粘膜淋巴组织(粘膜B细胞产生的部位),为传统的全身免疫抑制方法提供一种替代方案。Calliditas开发的Nefecon,就是利用了“肠-肾轴关联”理论。

 

另外,有关改良型激素药物、靶向血管内皮素、靶向B细胞免疫通路等路径的研究也逐渐受到关注。可以期待,随着各种理论的陆续进入实践,IgA肾病的数十亿美元市场将被进一步打开。

 

参考文献:
1、东吴证券研报

 

2、创新药周报20230219:Sparsentan获批,关注IgA肾病领域进展;华创新药

 

3、Novartis Boosts Kidney Business with $3.2B Chinook Buy;BioSpace

 

4、关注杜丨FDA加速批准首个治疗IgA肾病蛋白尿的新疗法;同写意

 

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