结合PD-L1 ADC数据，分析自免ADC的出路在哪里-同写意--领航中国新药，赋能创新发展

结合PD-L1 ADC数据，分析自免ADC的出路在哪里

更新时间：

2025-08-26 08:35:58.717

PD-L1 ADC最早由Seagen开发，在2022年10月就已经开始临床。没有引起这款药物的内卷的一部分原因可能是大家对其安全性的担忧。因为很多免疫细胞，包括巨噬细胞、DC细胞、T细胞等都会表达PD-L1。现在两款PD-L1 ADC药物SGN-PDL1V和HLX34已经披露临床药效，显示PD-L1 ADC不会引起很强的免疫系统毒性。

从Seagen披露的体外数据看，没有引起免疫系统毒性的原因（图1）是：1. T细胞对药物存在部分依赖于MDR1 (multi-drug resistance 1；多药转运体，帮助药物外排）的毒素抵抗作用。2.虽然巨噬细胞和DC会受毒素攻击，但比肿瘤细胞的杀伤浓度要低100倍。

如果免疫细胞对ADC药物的反应是这样，那在自免中布局ADC有前途吗？国内多家药企在自免中布局ADC，包括映恩的anti-BDCA2 ADC，恒瑞和先声的anti-IL-4R ADC。不同于应用于肿瘤的ADC，上述提到的自免ADC偶联的都是糖皮质激素或糖皮质激素激活因子GRM（glucocorticoid receptor modulators）。目前披露临床药效的只有AbbVie的两款anti-TNFα GRM。我们来根据这些药物的临床前和临床数据，探讨未来自免ADC的方向。

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Anti-BDCA2 ADC

作用于非常小的免疫细胞群体，anti-BDCA2会引起该靶点的持续降低。体外需要很高的浓度才能看到anti-BDCA2 ADC对比anti-BDCA2的优势。

1、靶点表达：BDCA2主要表达在DC的一个亚群pDC中，pDC占PBMC一般是0.2-0.8%。

2、作用机制：抗体与BDCA2结合后会诱导BDCA2内吞，降低I型IFN分泌。Biogen已开发anti-BDCA2抗体BIIB059，处于phase 3（2021年5月开始）。在anti-BDCA2抗体上偶联糖皮质激素，可加强对pDC的活性抑制。

3、实际数据：在猴PD中未看到对pDC数目的影响，但anti-BDCA2抗体会引起持续的BDCA2表达的下降（图2）；提示可能存在靶点介导的药物胞内递送不足。其文章未披露在pDC体系中所用的浓度；但在PBMC体系中，需要很高浓度（至少60nM以上）才能看到偶联糖皮质激素的优势（图3）。

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Anti-IL-4R ADC

作用于广泛的免疫细胞和非免疫细胞。两款药物分别在哮喘和特异性皮炎中看到对比anti-IL-4R的优势。

1、靶点表达：IL-4R在多种免疫细胞和非免疫细胞上都有表达。免疫细胞包括，B细胞、肥大细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞、巨噬细胞/DC/单核细胞和Th2细胞；非免疫细胞包括，纤维细胞、气道上皮细胞、气道平滑肌细胞和血管内皮细胞。

2、作用机制：IL-4R主要通过与配体IL-4和IL-13结合，调控B细胞中IgE抗体的产生、促进Th2细胞的分化等免疫功能。现在anti-IL-4R抗体已是治疗II型疾病，如哮喘、特异性皮炎和Th2型COPD的畅销药物。偶联激素会进一步促进anti-IL-4R的免疫抑制作用。

3、实际数据：恒瑞开发的anti-IL-4R ADC为可吸入形式，在小鼠哮喘模型中，可以看到ADC药物对比anti-IL-4R（25G7-Fab）以及等摩尔Budesonide的优势（图4）。先声开发的是半衰期延长的anti-IL-4R ADC，适应症选择的特异性皮炎；在小鼠特异性皮炎模型中，可以看到对比anti-IL-4R抗体的优势。

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Anti-TNFα ADC

依赖膜型TNF（tmTNF）。TNFα本身在RA病人中表达并不高，提示作用靶点（tmTNF）表达水平较低。在免疫CII抗原+zymosan刺激诱导的RA小鼠模型中验证成功。但该模型会诱导较强TNFα，可能不同于仅用CII抗原免疫诱导的RA模型，跟临床RA症状也存在较大区别。在RA病人中，虽然安全性良好，但未见深度缓解。

1、靶点表达：TNFα为炎症因子，文献报导，在RA病人血液中上升提高约4倍，约为358±156pg/ml。一般非急性炎症疾病中，炎症因子的表达都不会太高。

2、作用机制：TNFα主要由巨噬/DC细胞、NK和T细胞产生。产生时先表达在膜上，为tmTNF；后被酶切割，形成soluble TNF。Anti-TNFα ADC与膜型tmTNF结合，内吞进入细胞后，介导更强免疫抑制功能。

3、实际数据：AbbVie试图通过激活糖皮质激素受体，增强Adalimumab（anti-TNFα）的活性。开发的第一代ADC为ABBV-3373，在免疫CII抗原+zymosan刺激诱导的RA小鼠模型中，药效优于anti-TNF抗体（图5）。在临床RA病人测试时，对比了100mg ABBV-3373（IV给药）和80mgAdalimumab（ADA，SC给药）的疗效，发现ABBV-3373并未优于Adalimumab（图6）。由于Adalimumab已经广泛采用SC给药，ADC药物需能实现SC给药才更具有市场优势，所以AbbVie对连接方式、Linker及Payload进行了优化，开发了第二代ADC，即ABBV-154。在RA小鼠模型中，可看到药效优于anti-TNF抗体；在RA病人中，能看到疾病缓解作用，但未实现很高的深度缓解，ACR70最高只能达到13.3%（图7）。

综合以上数据看，偶联糖皮质激素或糖皮质激素激活因子的安全性问题不大，但要保证药效，需要关注靶点在免疫细胞中表达范围以及表达水平。LifordiImmunotherapeutics是一家专注于自免药物递送的公司，在去年9月获得7000万美元A轮融资。这家公司在自免的研发策略可以给我们提供一些方向：

1、靶向单核细胞类靶点。这家公司开发的自免ADC药物LFD-200，选择的靶点是VISTA，偶联的是budesonide。VISTA广泛作用于单核/DC细胞、中性粒细胞和部分T细胞。据披露，LFD-200可以实现在淋巴结和骨髓中payload的聚集，在该部位的PK远长与血液系统中游离payload的PK。可能由于在整个炎症过程中，单核/DC细胞不断向脾、淋巴结等免疫组织聚集，起始免疫反应；中性粒细胞不断进入骨髓进行recycle导致。这样可以有利于延长给药时间和提高安全性。

2、Payload选择其它类型，包括RNAi、肽或者蛋白等。Lifordi披露了anti-VISTA中偶联PI3K RNAi的体外和体内数据，可以看到较好且广泛的免疫抑制。有文献报导，可以通过DC marker DEC205偶联促进DC抗原提呈的蛋白，靶向DC进而增强肿瘤的免疫反应。目前自免ADC中payload的探索，没有肿瘤中的多；但偶联RNAi、肽或者蛋白已是一个新的方向。

很多自免疾病，如特异性皮炎、哮喘、RA和IBD领域还没有发现能够实现深度缓解的药物。通过靶点和payload的选择，从机制分析，自免ADC还是有望实现自免疾病的深度缓解的。

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